SynAct Pharma - Stormsteg mot exit!

2021-04-07 10:30, Edited at: 2021-07-05 11:43

70 år av steroider - SynAct Pharma utmanar kortisonet om tronen inom inflammatoriska sjukdomar. Bevisad behandlingseffekt & säkerhet i människa - nära stort affärsavtal eller exit. Vi ser stora affärsmöjligheter för bolaget och långsiktiga aktieägare.

Resolutionsterapi - Ett nytt & unikt sätt att behandla inflammatoriska sjukdomar.

Innehåll

• Investeringscase
• Resolutionsterapi
• AP1189 - ett helt nytt läkemedel
• Kliniska studier med bevisad effekt i människa
• Patent
• Preklinik
• Värdering
• Risker

Investeringscase

Om Bolaget

SynAct Pharma AB är ett bioteknikbolag som grundades år 2013 efter en avknoppning från Action pharma AB. Bolaget är fokuserade på "resolutionsterapi" för behandling av inflammatoriska & auto-immuna sjukdomar. Bolagets läkemedelskandidat, AP1189, är en oral & selektiv first in class melanokortinreceptor-agonist som just nu prövas i 3 kliniska fas 2-studier inom Reumatoid artrit, Nefrotiskt syndrom & ARDS på Covid-19 patienter.

Marknadsvärdet är i dagsläget cirka 2,6 miljarder SEK, bolaget handlas på Spotlight Stockholm sedan 2016. Huvudkontoret ligger i Lund, Sverige.

Affärsmodell

SynAct Pharma AB:s affärsmodell är att driva projekt in i klinisk utveckling i syfte att säkra proof-of-concept, det vill säga stöd för klinisk relevans. Bolagets ambition är att genomföra fas II-studier, för att sedan teckna kommersiella avtal med ett eller flera större läkemedelsbolag, alternativt sälja hela bolaget.

Kommande höjdpunkter 2021

• Slutdata i två stycken fas 2a studier, bland annat inom Reumatoid artrit (>30b USD)

Reumatoid artrit - Slutdata i Q3 2021

ARDS - Slutdata i Q2 2021 (Presenterad, se kapitel kliniska studier)

Nefrotiskt syndrom - Slutdata i Q4 2021

• Särläkemedelsstatus (ODD) i Nefrotiskt syndrom

Bolaget har kommunicerat avsikten att ansöka om Orphan Drug Designation (ODD) inom Nefrotiskt syndrom (NS). Svar väntas under det tredje kvartalet. En godkänd ODD öppnar upp för marknadsexklusivitet, snabbare handläggning hos FDA & reducerad skatt på de intäkter läkemedlet genererar. Ett godkännande skulle även vara mycket positiv för värdet på bolaget i en framtida affär.

• Compassionate use mot COVID-19

Bolaget presenterade 2021-06-30 positiva fas 2 resultat från ARDS-studien på COVID-19 drabbade patienter (Läs mer i kapitlet kliniska studier). Bolaget planerar nu för en större fas 3 studie & för samtal med myndigheterna i Brasilien, Sydafrika, Indien, Storbritanien & USA för erhållning av Emergency use.

• Tablett redo i Q3

Tidigt i 2021 tillsattes Thomas Boesen som COO med huvuduppdrag att ta fram en ny tablettformula & en 13-veckors tox-studie. Resultat från studien väntas under det tredje kvartalet. AP1189 intas i dagsläget som suspension. En Tablettlösning för AP1189 har en signifikant påverkan på projektets prislapp då tablett anses mer eftertraktat än suspension hos de stora Pharma-bolagen som är potentiella köpare av projektet. Bolaget gav 2021-06-23 en uppdatering gällande tablettstudien:

"nya salt- och kristallformer relaterade till AP1189 och den orala doseringen av AP1189. Dessa nya former, som har fördelaktiga och oväntade egenskaper, upptäcktes som ett resultat av pågående försök att både optimera den orala doseringen av AP1189"

• Möjlighet till nya indikationer med påfylld kassa

I februari 2021 slutförde bolaget en riktad emission om 80 msek som tillsammans med likvida medel på 15 Msek vid årsskiftet 20/21 utgör en kassaposition på ca. 95 Msek vid inledningen av året. Pengarna skall användas för att finansiera en potentiell fas 2b-studie inom Reumatoid artrit och/eller nya indikationer samt förstärka förhandlingspositionen i avtalsförhandlingarna med de stora läkemedelsföretagen senare under året.

Bolaget meddelade 2021-05-12 att man tar steget in i hjärt-kärlsjukdomar via ett prekliniskt samarbete med Örebro universitet. Studien, som planeras pågå i upp till 3 år, startar 1/7 2021. Bland annat kommer man undersöka AP1189 i ateroskleros hos djur. ateroskleros-marknaden värderas till ca 45 b USD årligen.

Övriga potentiella indikationer att starta fas2-studier inom innefattar (market value år 2025 i parantes): IBD (22 b usd), Lupus (3 b usd), Psoriasis artrit (13 b usd), FSGS (15 b usd), MS (30+ b usd), Säsongsinfluensa (6 b usd), Dengue feber (740 m usd) med potential till många fler.

• Notering på Nasdaq Stockholm

I februari 2021 meddelade bolaget att man avser att notera sig på Nasdaq Stockholm. SynAct Pharma blir blott det fjärde bolaget att gå direkt från Spotlight till Nasdaq. Ett normalt steg brukar annars vara att mellanlanda på First North. Såhär kommenterade den verkställande direktören listbytet:

"SynAct Pharma har arbetat hårt med sin projektportfölj för att nå dit vi är idag. Att flytta till Nasdaq Stockholms huvudmarknad är en kvalitetsstämpel", säger Jeppe Øvlesen, VD för SynAct Pharma. "Flytten ger oss också tillgång till fler internationella och institutionella investerare, som kommer att vara centrala för våra ambitiösa växtplaner." 

Högst troligen kommer SynAct att tillhöra mid cap-listan vilket kräver 150 m eur i marknadsvärde, vilket SynAct's nuvarande marknadsvärde överträffar. Flytten är planerad till det fjärde kvartalet 2021.

• Bordet är dukat för ett stort affärsavtal

Som nämnt ovan så avser SynAct inte att forska bort pengarna, för att citera ordförande Torbjörn Bjerke. En fas3-studie är krävande och för det behövs stora muskler, muskler som SynAct's nuvarande organisation saknar. Därför behövs det förr eller senare en partner vilket har varit ambitionen sedan grundandet. Bolagets ledning & ägare har ett gediget & imponerande nätverk över hela världen & samtal har förts mellan SynAct och de så kallade "Big Pharma (BP) & Big biotech" bolagen i flera år. Ledningens track record av att lyckas sluta affärer i miljardklassen är mycket imponerande, mer om det nedan.

Ledning & Styrelse

Bolaget styrs av en kompetent samt erfaren ledningsgrupp & styrelse som historiskt nått stora framgångar med affärer för flera miljarder dollar inom det mediciniska fältet med omnejd. Majoriteten av ledningsgruppen är medgrundare och innehar stort ägande under ett "lock-up" avtal. Tillsammans äger ledning & styrelse drygt 28% av bolaget.

Jeppe "mer än 15 exit" Øvlesen - Verkställande direktör (CEO)

Jeppe Øvlesen har en MBA med inriktning på ledarskap och finansiering vid University of Hartford. Øvlesen har erfarenhet inom affärsutveckling och har varit delaktig i mer än 20 framgångsrika nystartade företag inom medicinteknik, bioteknik och IT, däribland CLC Bio, Cetrea och Monsenso. Øvlesen har bland annat tidigare varit VD på ChemoMetec och PNN Medical A/S. Tidigare erfarenheter innefattar även grundare av TXP Pharma och CFO och vice VD för affärsutveckling på Action Pharma A/S, genom vilka Bjerke, Jonassen och Øvlesen har genomfört framgångsrika affärer. Action Pharma, vars ledande kandidat såldes till AbbVie för 110 MUSD och TXP Pharma där Questcor Pharmaceuticals förvärvade rättigheterna till TXPs tillgångar för 100 MUSD i milstolpsersättningar. 

Thomas Jonassen - Forskningschef (CSO)

Thomas Jonassen är docent vid Köpenhamns universitet och gästprofessor vid WHRI, Barts and London School of Medicine. Jonassen har publicerat fler än 50 vetenskapliga artiklar och arbetat fram sex beviljade patent i USA och Europa. Tidigare erfarenheter innefattar bland annat uppdrag som grundare och CSO i Action Pharma AS och TXP Pharma GmbH, genom vilka Bjerke, Jonassen och Øvlesen har genomfört framgångsrika affärer. Action Pharma, vars ledande kandidat såldes till AbbVie för 110 MUSD och TXP Pharma där Questcor Pharmaceuticals förvärvade rättigheterna till TXPs tillgångar för 100 MUSD i milstolpsersättningar. Jonassen är meduppfinnare till SynActs läkemedelskandidat AP1189. Jonassen har beskrivits som en av de fem i hela världen som kan mest om melanokortinsystemet, vilket SynAct pharma molekyl (AP1189) verkar på.

Henrik Stage - Finanschef (CFO)

Henrik Stage har en MSc inom finans och har över 25 års erfarenhet från ledande positioner inom biotech- och finanssektorn. Stage har varit CFO och CEO i Santaris Pharma och har för detta bolag genomfört fler än 10 partneravtal med Big Pharma-bolag såsom Pfizer, BMS, Roche, GSK och Shire. Härutöver har Stage anskaffat kapital om mer än 200 MUSD samt säkrat en framgångsrik exit av Santaris Pharma som såldes till Roche för 450 miljoner USD under 2014. Stage är partner i Ventac Partners och äger 10,55 procent av aktierna i Ventac Holding Cyprus Ltd. Stage har historiskt genomfört affärer värda mer än 4 miljarder USD.

Thomas Boesen - Operativ chef (COO)

Dr. Boesen har mer än 20 års erfarenhet inom bioteknik- och läkemedelsindustrin. Hans akademiska bana omfattar en doktorsexamen i bioorganisk kemi från Köpenhamns universitet, studier vid Cambridge University och en magisterexamen i teknikhantering från Roskilde och Edinburghs universitet. Innan han började på SynAct arbetade Dr. Boesen på Novo Nordisk, och var dessförinnan medgrundare och COO för det schweiziska bioteknikbolaget TXP Pharma. Dr. Boesen hade också en central roll för framgångarna för det danska bioteknikföretaget Action Pharma, som såldes för 110 miljoner USD till Abbvie, och ett annat framgångsrikt bioteknikbolag, Epitherapeutics, som år 2015 förvärvades av Gilead för 444 miljoner DKK, där han var meduppfinnare av bolagets viktigaste tillgångar.

James "Jim" Knight - Chef affärsutveckling (CBO)

James har en kandidatexamen i biologi från University of Massachusetts, Amherst och en magisterexamen i teknik från Northeastern University i Boston. James var tidigare Vice President Portfolio Strategy på Questcor Pharmaceuticals där han var ansvarig för att leda utbyggnaden av Acthar Gel från två marknadsförda indikationer i två specialgrupper till nio marknadsförda indikationer inom fem specialområden, inklusive reumatologi. Questcors framgång med att utöka användningen av Acthar ledde till Mallinckrodts förvärv för 5,6 miljarder dollar. Han kommer senast från rollen som Senior Vice President, Head of Corporate Development på Kalifornienbaserade BioTime Inc., där han drev FoU-rationalisering och affärsutveckling som resulterade i förvärvet av Asterias Biotherapeutics och ompositioneringen av BioTime till ett bolag inom cellulär behandling.

Torbjörn Bjerke - Styrelseordförande

Torbjørn Bjerke, MD, har mer än 25 års erfarenhet inom läkemedelsutveckling och affärsutveckling. Bjerke har bred erfarenhet av att leda och utveckla tidiga forskningsbaserade bolag liksom noterade bolag såsom Karolinska Development AB. Bjerke har en bakgrund som bland annat CEO vid Karolinska Development AB, VD och koncernchef på Orexo AB samt VD för Biolopox AB. Bjerke har även varit chef för farmakologi på AstraZeneca och chef för forskning och utveckling på ALK-Abello AS. Bjerke är grundare av Action Pharma AS och TXP Pharma GmbH, genom vilka Bjerke, Jonassen och Øvlesen har genomfört framgångsrika affärer. Action Pharma, vars ledande kandidat såldes till AbbVie för 110 MUSD och TXP Pharma där Questcor Pharmaceuticals förvärvade rättigheterna till TXPs tillgångar för 100 MUSD i milstolpsersättningar. Utöver ovanstående har Bjerke erfarenhet från ett antal styrelseuppdrag inom bioteknik och Life Science såsom DBV Technologies, NeuroSearch AS, TopoTarget AS, Axelar AB, Aprea AB och Pergamum AB. Bjerke har genom karriären gjort affärer för mer än 2 miljarder USD.

Uli Hacksell - Ledamot

Uli Hacksell har tidigare varit vd för forskningsbolaget Medivir, vd för ACADIA och har under 90-talet innehaft seniora positioner vid Astra, numera Astra Zeneca. Han är för närvarande även styrelsemedlem i bland annat forskningsbolagen Active Biotech, Index Pharmaceuticals och Medivir. Under sin tid som VD på ACADIA tog Hacksell bolaget från start up till ett multimiljardföretag på den amerikanska aktiemarknaden.

Marina Bozilenko - Ledamot

Marina Bozilenko har mer än 30 års erfarenhet av investment banking och life science-industrin, och har varit med att ta in mer än 30 miljarder dollar i kapital och genomföra många M & A-transaktioner.

Marina Bozilenko är för närvarande strategisk rådgivare för William Blair & Company, där hon började 2010 som chef för Biotech & Pharma och Managing Director. Innan dess arbetade hon på Bear, Stearns & Co. Inc. som Senior Managing Director inom life science, på Bank of America Securities som Managing Director och chef för bioteknik och på Vector Securities International, där hon var partner. Hon är för närvarande även styrelseledamot för bioteknikbolaget AcelRx Pharmaceuticals och sitter i det vetenskapliga rådet för den svenska life science-inriktade investeringsfonden Arctic Aurora Life Sciences. Hon fick sin B.A. i molekylärbiologi och M.A. i ekonomisk historia från University of Chicago.

Stort insiderägande - I ständig "lock up" sedan IPO

Bolagets ledning & styrelse har förbundit sig till att inte sälja mer än maximalt 10% (pga skatt) av sina innehav. Ordförande Bjerke har sagt att man valt att avtala denna lock up av respekt mot minoritetsaktieägarna. Ledningen vill att övriga aktieägare vaknar upp varje morgon med vetskapen om att ledning & styrelse tror på SynAct Pharma & inte avser att sälja sina andelar i bolaget. Ledning och styrelse valde att förlänga sin lock-up i samband med den riktade emissionen, som kraftigt övertecknades. Lock-up på insiderägandet gäller numera till och med 31/12 2021 vilket innebär att ledningen synar alla studieresultat!

Resolutionsterapi

Innan vi djupdyker i SynAct's läkemedelskandidat AP1189 & dess förmåga till resolution (upplösnig) så går vi övergripande igenom hur marknaden för inflammationer ser ut idag.

Historiskt, sedan 1950-talet, har svåra inflammatoriska besvär behandlats med kortison/steroider som hämmar pro-inflammatoriska celler i kroppen, vilket visat sig dämpa inflammation till viss del. Denna hämning har historiskt, och hela vägen fram tills dagens ljus, varit möjlig genom stimulans av mekanismer som leder till till immunosuppression, det vill säga en dämpning av kroppens egna immunförsvar.

Denna immunosuppression är förknippad med en mängd kraftiga biverkningar. Forskare och läkemedelsföretag har i årtionden sökt efter läkemedel som kan uppvisa likvärdiga anti-inflammatoriska behandlingseffekter som kortison, fast utan dess kraftiga biverkningar.

Fokus historiskt har alltså varit att bromsa de mekanismer som orsaker inflammation. Den redan befintliga inflammationen har sedan fått läka ut efter egen förmåga.

Cirka 30-40% av alla patienter svarar otillräckligt på dagens godkända läkemedel, vilket leder till kroniska besvär när befintlig inflammation inte läker ut vilket orsakar stående men.

Steroider/kortison ges ofta som injicering vilket kräver administrerad läkarvård. Kortisonbehandling, inom exempelvis Reumatoid Artrit (RA), är dessutom väldigt kostsam vilket kostar samhället stora pengar varje år.

Steroider, och så kallade JAK- & TNF hämmare (biologics), är i dagsläget andra och tredje linjens behandling inom RA. Bland denna kategori läkemedel finns bland andra Humira som marknadsförs av Abbvie. Humira är ett av världens bäst säljande läkemedel med en årlig omsättning på ca 20 miljarder USD. Humiras patent löper ut inom några år i USA.

SynAct pharma hoppas & tror sig kunna uppvisa likvärdig behandlingseffekt som dagens bäst säljande läkemedel, utan att orsaka immunosuppression vilket leder till en mycket bättre biverkningsprofil.

Visionen är att positionera AP1189 som en ny standard i första linjens behandling & på så sätt minska behovet för användningen av biologiska & steroidfrisättande läkemedlen. Kostnaden för AP1189 bedöms till mindre än hälften av de bästa biologiska läkemedlen såsom exempelvis Rinvoq som också marknadsförs av Abbvie. Rinvoq är Abbvie’s humira-ersättare och är en så kallad JAK-hämmare och bedöms omsätta över 30 mdsek i närtid. JAK-hämmare, som också intas oralt, har den senaste tiden stött på stora problem hos amerikanska FDA. FDA har tilldelat JAK-klassen en black box warning pga kraftfulla biverkningar som innefattar cancer bland mycket annat.

Bolagets medgrundare och forskningschef Thomas Jonassen har sagt att det verkar som att synact har en once in a lifetime möjlighet att ta den marknadspositionen som JAK’s var tänkt att ta en gång i tiden (första/andra linjens behandling).

Som ny standard inom Reumatoid Artrit skulle AP1189 positioneras som en add-on till nuvarande standardbehandling Methotrexate (MTX) eller ensamt i första/andra linjens behandling (innan steroider & biologics).

Den nederländska nischbanken Kempen har initierat bevakning av Synact (ABG sedan tidigare). I sin analys skriver kempen att Ap1189 kan visa sig vara den bästa add-on medicinen till MTX (säkrare än JAK och steroider).

Att positionera AP1189 tidigt i behandlingen, i en nischposition, är möjligt genom resolutionsterapi, mer om det nedan.

AP1189 - Stimulerar melanokortinsystemets receptorer

Melanokortinsystemet räknas till kroppens egna immunsystem, och är alltså det system som AP1189 stimulerar. I andra ord kan man uttrycka det som att AP1189 stärker kroppens egna immunförsvar för att läka ut inflammation, istället för att dämpa detsamma likt steroider och JAK’s.

Melanokortinsystemet består av 5 stycken kända receptorer (MC1R - MC5R) illustrerade här nedan:

Dessa receptorer är främst placerade på immunceller, såsom vita blodkroppar och Makrofager.

De vita blodkropparna spelar en avgörande roll vid inflammation. När en infektion eller skada uppstår så strömmar de vita blodkropparna till vävnaden. Här finns en risk att immunförsvaret blir överdrivet aktivt då makrofagerna samtidigt går in i läge M1, vilket innebär att de vill orsaka inflammation och utsöndrar då ännu fler pro-inflammatoriska cytokiner (inflammatoriska celler). Inflammation är då ett faktum.

NF-kB, kroppens on/off knapp för inflammation

NF-kB, Nuclear factor kappa B & kroppens signalsystem, har visat sig vara en svårstyrd mekanism & har länge setts som "den heliga graal" för läkemedelsutvecklare inom inflammation.

NF-KB är kroppens av/på knapp. Vid en cytokinstorm kan aktiveringen av NF-KB blir överdriven. Man kan säga att signalsystemet som ska reglera mängden cytokiner (inflammatoriska celler) tillfälligt slutar fungera.

När AP1189 stimulerar melanokortinreceptorerna 1 och 3 på makrofagerna så omprogrammeras de från att vilja producera nya cytokiner (orsaka inflammation) till att istället producera anti-inflammatoriska diton - de hamnar i läge M2. När produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner minskar, så minskas signaleringen av NF-kB vilket regler immunförsvaret centralt.

När AP1189 stimulerar receptorerna händer två saker:

1. Omprogrammering från M1->M2. Makrofagen slutar producera cytokiner (il-6, TNF-a mfl). NF-KB signalen minskar. Inflammationen dämpas!
2. Den säger åt Makrofagen att börja städa upp. Makrofager, även kallad storätare, i M2 läge bekämpar inflammation genom att äta upp (städa upp) de celler (cytokiner) som orsakar inflammation i vävnaden, detta kallas för fagocytos/efferocytosis och leder till resolution (upplösning) av inflammationen. Detta gör det möjligt att helt bli kvitt sin inflammation (remission). M2 makrofager fagocyterar även nekrotiska (döende) immunceller som det blir en stor ansamling av vid inflammation och många pro-inflammatoriska cytokiner kommer även från dessa.

Detta "dual action" sätt att bekämpa inflammation illustreras på bild här:

Genom att ha aktiverat melanokortinreceptor 3 på makrofagen (Cellen högst upp i i bilden) så stärks kroppens egna immunförsvar genom att:

1.Inflammationsförloppet dämpas, vi slutar producera inflammatoriska cytokiner & återställer NF-kB (se den högra cellen i bilden ovan)

2. Befintlig inflammation löses upp (resolution) tack vare en omprogrammering av Makrofagerna som äter upp de döende cellerna, så kallad Fagocytos (se den vänstra cellen i bilden ovan).

Denna metod (att stärka kroppens immunförsvar för att behandla inflammation) skiljer sig alltså avsevärt från andra typer av biologiska läkemedel som endast hämmar enskilda pro-inflammatoriska cytokiner. Att ta hand om inflammationen och städa bort den (resolution) är helt nytt och unikt!

Varför har ingen annan med större ekonomiska resurser redan kommit på detta med melanokortinsystemet och tagit fram ett läkemedel som gör samma sak som AP1189? För att besvara detta måste vi gå tillbaka en bit i historien.

Melankortinsystemets historia fram till idag

Melanokortinsystemet i sig är ingenting nytt. Redan på 1950-talet skapades det första (och hittills enda) godkända läkemedlet för att behandla inflammatoriska sjukdomar med denna unika metod. Läkemedlet Acthar Gel var fött. Läkemedlet bygger på det kroppsegna hormonet ACTH.

Utvecklingen för Acthar Gel stannade dock snabbt då man snart därefter hade uppfunnit och lyckats syntetisera kortisonet - som både var billigare och enklare att tillverka. Effekten i ACTH ansåg man komma ifrån dess förmåga att framkalla kroppsegen produktion av Kortison. Läkemedlet Acthar ansågs därför vara en onödig omväg att gå, så ACTH lades på hyllan till förmån för Kortisonet

Acthar Gel tas som injicering och har många gånger fått kritik för sitt dyra pris (>5x AP1189). Acthar används förnärvarande i fjärde linjens behandling, pga dess kraftfulla bieffekter, på de patienter som inte sett någon förbättring från MTX, kortison eller biologiska läkemedel såsom JAK-hämmare & TNF-blockerare i vare sig första, andra eller tredje linjens behandling.

Det är först på senare år som vi lärt oss mer om melanocortinsystemet och vilka receptorer det är som faktiskt orsakar biverkningar och vilka receptorer som kan tillskrivas den anti-inflammatoriska effekten.

Förståelsen för melanokortinsystemet under 2000-talet ledde till Mallinckrodt förvärv av hela Acthar gel från Questcor till ett värde av 5,6 miljarder USD 2014. James Knight, nuvarande CBO på SynAct, var Vice president för business development på Questcor i samband med förvärvet (se kapitalet "ledning & styrelse" ovan).

James kommenterade sin anställning på SynAct på följande vis:

“I am excited to join the SynAct team and contribute to the advancement of AP1189,” said Mr. Knight. “My experience with Acthar demonstrated the potential of melanocortin agonists across a broad range of therapeutic areas, particularly for an oral agent like AP1189 that does not have the steroid release and related side effect issues associated with Acthar. As we learn more about the melanocortin system’s ability to resolve dysfunctional and dysregulated inflammation, we can unlock the true utility of this under-developed mechanism.”

ACTH har alltså används sedan 1950-talet.

Det är sedan flera år bevisat att biverkningarna från ACTH vid ledsjukdom kommer från receptor MC2R vilken stimulerar steroidfrisättning. Det har kunnat bevisats att de mesta av den anti-inflammatoriska effekten från ACTH/a-msh kommer från receptor 1 & 3, som är de receptorer som AP1189 stimulerar.

Bilden nedan visar illustrerar detta:

AP1189 stimulerar endast receptor 1 & 3, vilket innebär att ingen steroidfrisättning sker (MC2R).

Förenklat kan man likna AP1189 som en småmolekyl-kopia av Acthar Gel minus allt det dåliga (biverkningar, injicering och kostnad).

Eftersom att Acthar har bevisad anti-inflammatorisk effekt i människa finns det mycket studier & forskning att luta sig emot som tyder på att AP1189 fungerar vilket vi ser som en rejäl avriskning av projektet. CSO Thomas Jonassen har tidigare sagt att SynAct bara behöver titta på vart Actharfungerar för att veta vart AP1189 fungerar.

Här en jämförelse mellan Acthar Gel & AP1189:

AP1189 - ny standard för behandling av inflammatoriska sjukdomar

AP1189 är ett läkemedel (småmolekyl) mot inflammatoriska sjukdomar som intas oralt i tablettform (i dagsläget suspension) en gång dagligen.

AP1189 läker ut inflammation genom stimulering av receptor 1 & 3 på ett styrt vis. Läkemedlet har inte uppvisat några kraftiga biverkningar i preklinik på djur eller kliniska studier hos människa.

AP1189 har visat sig ha snarlik, eller i vissa fall till och med bättre, effekt än steroider, biologiska läkemedel & Acthar fast utan biverkningar.

Till skillnad från många läkemedel (steroider) så är AP1189 helt självadministrerande, sjukhusbesök är därför ej nödvändigt.

Det finns idag väldigt få konkurrenter inom MCR-fältet. Det mesta av den kliniska utvecklingen inom inflammatoriska sjukdomar ligger inom biologiska läkemedel. Vi känner till 2 andra bolag i världen inom mcr-fältet, bland annat Palatin i USA. Ingen konkurrent har en selektiv mc1r & mc3r agonist. Och ingen bedriver kliniska studier inom RA. Bolaget vill vara världsledande inom resulutionsterapi för att citera ordförande.

Försäljningspriset för AP1189 spås till ca 40% av kostnaden för motsvarande behandling med biologiska läkemedel.

Industrin skriker, som nämnts ovan, efter ett "billigt" läkemedel som kan göra alla de bra saker dagens behandlingar gör, minus allt det dåliga. Om AP1189 lyckas demonstrera likvärdig behandlingseffekt vid topline-data under det tredje kvartalet 2021 så kan det positionera AP1189 i en nästan osannolikt attraktiv nisch på en gigantisk & annars väldigt konkurrensutsatt marknad.

Bild nedan beskriver intervjuer mellan SynAct & 15 (10 i usa och 5 i eu) stycken reumatologer som varje år behandlar en stor mängd patienter med aktiv ledgångsreumatism. Svaren talar sitt tydliga språk, de avser att använda en molekyl som AP1189 på en mycket stor andel av sina patienter. Rättare sagt mellan 15-80 %(!)

Kronisk inflammation snart ett minne blott?

Som tidigare nämnts så svarar ca 30-40% av dagens patienter inom artrit inte på någon behandling vilket innebär att många får kroniska besvär. Detta tros bero på avsaknaden att städa bort den befintliga inflammationen (fagocytos).

Nedan illustreras hur AP1189 kan minska risken för kroniska besvär hos patienter med nydiagnostiserad artrit, exempelvis:

Till vänster i bild ser vi hur inflammationen (röd och svart linje) tar fart. Den röda linjen avser ett sjukdomsförlopp där patienten ej svarar på nuvarande behandlingsalternativ. Den svarta linjen avser en patient som tar AP119.

1. Vid siffran 1 i bilden ovan framgår hur inflammationen kontrolleras i tid, innan den blir för allvarlig, genom att omprogramera makrofagerna till M2 läge så slutar vi producera cytokiner och minskar signaleringen av NF-KB.
2. Resolution (upplösning) fasen visas illustrativt. Inflammationen minskar i storlek tack vare att makrofagerna omprogrameras till att vilja städa upp inflammationen genom att äta de döda cellerna runt vävnaden (Fagocytos).
3. Illustrerar en patient som inte svarar på befintliga läkemedel och får en mycket svår inflammation
4. Inflammationen håller sig på samma kritiska nivå, ingen resolution av inflammationen. Detta kan leda till kroniskt besvär.

Patienter med kronisk sjukdom får vid vissa tillfällen ökade besvär, så kallat skov (på engelska flares). Att en sjukdom går i skov innebär att man känner sig frisk ibland & sjuk ibland, hälsotillståndet varierar med andra ord.

Acthar har visat sig vara potent på patienter med kroniska besvär där andra behandlingar i linje 1-3 inte fungerat. Acthar kan emellertid aldrig bli annat än en korttidsbehandling för de allra sjukaste pga. dess kraftfulla biverkningar.

SynAct & AP1189, som bör uppvisa likvärdig effekt utan biverkningar på dessa patienter, har identifierat en potentiell affärsmöjlighet, vid sidan av den pågående studien mot nya sjukdomsfall, att starta en klinisk studie på patienter som lider av skov inom RA.

Enligt bolagets egna bedömningar så finns det en global skov-marknad inom RA på över 2 miljarder dollar årligen med realistisk användning & försäljningspris för AP1189 (Källa: SynAct bolagspresentation feb 2021).

Vetskapen om Acthar Gel bevisade effekt talar för att SynAct har goda möjligheter att lyckas med AP1189. Även den minst sagt mycket intressanta interimdatan som vi ska titta mer på i kommande kapitel stärker vår tro att SynAct pharma kan vara på väg mot ett banbrytande läkemedel för inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar. Eller som Verkställande direktör Övlessen tidigare nämnt "we might be sitting on one hell of a drug".

Kliniska studier - stark interimdata i ryggen

Vi behandlar alla 3 studier parallellt under olika rubriker nedan

Reumatoid artrit (RA) - en marknad värd 34 miljarder USD 2025

RA, eller ledgångsreumatism, drabbar ca 0,7-1% av jordens befolkning. Fler kvinnor än män drabbas & vanligast är sjukdomen i USA & norra Europa.

Vanliga symtom är svullnad och värk i leder såsom fingrar & tår.

Bolagets pågående fas 2a-studie kallas "BEGIN" och är utformad som en placebokontrollerad, dubbelblindad multicenterstudie med ett randomiseringsförhållande 2:1 (1 placebo per 2 aktiva patienter). Kriteriet är nydiagnostiserade RA-patienter som hänvisas till reumatologiska avdelningar på grund av okontrollerad sjukdomsaktivitet definierad enligt kliniskt sjukdomsaktivitetsindex (Clinical Disease Activity Index, CDAI) över 22. AP1189 eller placebo ges en gång dagligen i 4 veckor parallellt med behandling av methotrexat (MTX). Ursprungsplanerna var att inkludera upp till 90 patienter i studien (30 st 50 mg AP1189+MTX/30 st 100mg AP1189+MTX/30 st Placebo+MTX).

Bolaget beslutade i det andra kvartalet 2021 att utöka studien upp till 110 patienter för att resan i fas 2a kunna uppvisa en statistisk signifikans vilket man normalt gör i en fas 2b på åtminstone 2-400 patienter. Vi tror att det var ett mycket klokt val av bolagsledningen då det kommer öka AP1189 attraktionskraft hos Big Pharma när det ska förhandlas om partneravtal efter topline-resultatet.

Bolaget har rapporterat blindad interimdata vid tre tillfällen under 2020, dessa sammanställs här nedan:

1) Blindad data på de första 12 patienterna i 50 mg-gruppen den 5/5 2020.

Data visade två tydliga grupper. En grupp om 8 som fick en medianreduktion med 50%, och en grupp om 4 som fick försämrad klinisk status. Alltså en exakt korrelation mellan aktiv/placebo (8 aktiva, 4 placebo)

Det kan inte uteslutas att placebopatienter finns i gruppen om 8 då data fortsatt är blindad.

2) Blindad data på de första 15 patienterna i 100mg-gruppen den 12/10 2020

Samma mönster som tidigare kunde ses. Två tydliga grupper där 1 grupp om 10 nådde en median-CDAI på 14,5 (måttlig sjukdom) & en grupp om 5 en median-CDAI på 30. Återigen en exakt korrelation mellan aktiv & placebo.

3) Interimdata på del 1 av den pågående studien redovisades den 9/11 2020.

Som framgår av bilden så kunde de båda aktiva grupperna på 50 resp.100mg tillskrivas fler patienter som gått från hög till måttlig/låg sjukdomsaktivitet jämfört med placebo + MTX.

Det fanns även tendens till dosberoendeeffekt där 100mg visade bättre resultat än 50mg.

Inga kraftiga biverkningar meddelades i någon av grupperna. Vanligaste bieffekten var illamående som är en känd bieffekt av MTX.

Topline, slutdata, från den pågående fas2-studien väntas under det tredje kvartalet 2021. Om den datan kan påvisa statistisk signifikans och data i världsklass så finns det en stor möjlighet för SynAct att nå en first in line position på en av världens största marknader vilket skulle realisera potentialen för AP1189.

Nefrotiskt Syndrom (NS) - potentiell marknadsexklusivitet (ODD)

Bolaget avser att kommunicera interimresultat från den pågående studien inom iMN (NS) under våren 2021 & topline-data under slutet av året. På grund av avsaknaden på data från studien så väljer vi att inte gå in djupare i detalj på studien utan fokuserar istället på de prekliniska resultat SynAct har inom NS (se kapitel preklinik).

Bolaget arbetar parallellt med en ansökan om marknadsexklusivitet (ODD) vilket är positivt för värdet vid en försäljning av SynAct om den beviljas. Uppdatering kring detta väntas till andra halvan av 2021.

ARDS på Covid-19 patienter - Compassionate use?

Bolagets senaste studie är inriktad på Covid-19 patienter med nedsatt lungfunktion (Sp02 värde < 93% vid spontanandning) & risk att utveckla ARDS (akut lunginflammation). ARDS är den vanligaste dödsorsaken bland covid-patienter & en bidragande faktor till att patienter hamnar i respirator.

Studien bestod av 60 p i ett 2:1 randomiseringsförhållande mellan aktiv/placebo (2 aktiva patienter per 1 placebo). Behandling pågick i upp till 2 veckor och skedde antingen genom 100mg AP1189 + standardbehandling alternativt Placebo + standardbehandling. Studien genomfördes i Brasilien.

Studien avsåg att undersöka om patienter som uppfyller kriteriet & intar AP1189 en gång dagligen löper mindre risk att hamna i respirator & kan skrivas ut från sjukhuset snabbare än patienter som behandlas med nuvarande standardbehandling.

Bolaget rapporterade mycket positiva topline-resultat 2021-06-30:

Patienter som behandlades med 100 mg AP1189 oralt en gång dagligen i 2 veckor uppnådde andningsåterhämtning (tid till normalisering av syremättnad i omgivande luft) i genomsnitt 3,5 dagar (35%) snabbare än placebobehandlade patienter (6,4 dagar respektive 9,9 dagar i genomsnitt)!

Kompletterande syrebehov minskade signifikant hos AP1189-behandlade patienter. Vid dag 4 hade AP1189-behandlade patienter minskat sitt genomsnittliga kompletterande syrebehov med 65% i genomsnitt jämfört med en 31% minskning av placebobehandlade patienter (p<0,05, jämfört med syrebehov per grupp vid baslinjen).

AP1189-behandling tycktes minska graden av progression till ventilationsanvändning med 50% med 8,3% (3/36) och 16,7% (3/18) av patienterna som behövde en ventilator i AP1189- respektive placebogrupper. Dessutom släpptes AP1189-patienter i genomsnitt 2,8 dagar tidigare från sjukhuset än placebobehandlade patienter.

Inga patienter som fick AP1189 visade tecken på allvarliga bieffekter.

Tyvärr är Coronapandemin fortsatt mycket påtaglig i Brasilien och andra delar av världen. Behov av ett läkemedel som räddar liv är mycket efterfrågad hos myndigheterna.

Bolaget uttalade sig efter den positiva datan om att de avser ansöka om emergency use i flera länder, där ibland USA, Sydafrika, Indien och Brasilien.

studiens handläggare Mauro Teixera har under många år suttit i ANVISA som är Brasiliens motsvarighet till FDA eller Läkemedelsverket. Ett godkänt emergency use ser vi som en klar uppsida för aktien.

Psoriasis artrit - Fas 1 studie avklarad

Bolagets ledande indikation innan studiestarten av RA var psoriasis artrit. Man har bra prekliniska resultat i djur samt en lyckad fas 1 studie i ryggen. Psoriasis artrit ter sig väldigt likt RA i kroppen. Bolaget har därför sagt att en fas 2 studie inom psoriasis kan bli aktuell om proof-of-concept kan påvisas i RA.

Psoriasismarknaden är en mångmiljardmarknad även om den är mindre än marknaden för ledgångsreumatism (RA).

Patent

SynAct äger rätten till fyra patentfamiljer, ett patent för sammansättning av AP1189 och tre patentansökningar som täcker medicinsk användning. Beviljat patent för sammansättningen av molekylen ger täckning fram till juni 2027.

Användningspatentet för nefrotiskt syndrom skulle ge täckning fram till juni 2039, användningspatentet för reumatoid artrit fram till maj 2040 och användningspatentet för COVID-19 fram till mars 2041.

Patentet på Sammansättningen av AP1189 är beviljat i 37 länder & ger skydd i alla viktiga territorier. Den arkiverades ursprungligen av Action Pharma A / S, SynAct-grundarnas tidigare företag, senare förvärvat av Abbott.

I juni 2021 meddelade bolaget att man ansökt om nya patent på sammansättningar som är en vidare utveckling av AP 1189. Ett godkännande, som bolaget ser som mycket sannolikt, skulle ge skydd i 21-25 nya år, således till 2042-2047 för molekylen i sig.

State of the art Preklinik

Vill man sälja någonting till Big Pharma, ja då måste man också uppfylla deras krav på kvalitet. Och det vill SynAct göra genom att arbeta state of the art. Bolaget har preklinik inom fler indikationer, bland annat tarmsjukdom (IBD).

Väl tolererad & säker - Attraktiv biverkningsprofil i jämförelse med andra melanokortinagonister & steroider

Bilden här ovan visar data från tester på friska frivilliga människor där man behandlat dessa med olika doser AP1189.

Orange vertikallinje demonstrerar nivån för att läkemedlet ska uppvisa önskvärd effekt. Som framgår från bilden så uppnår redan 50 mg effektbehovet, även om det inte är med särskilt stor marginal.

I de kliniska resultat som vi analyserat så uppvisar 100 mg bäst effekt vilket bilden här ger stöd för. 100 mg klarar effektbehovet med marginal. Som vi kan se så är läkemedlet väl tolererat och säkert på betydligt högre doser än så vilket kan tala för att 100mg är en sweet spot vad gäller dos nivå där läkemedlet uppvisar kraftfull effekt & en attraktiv biverkningsprofil med stor marginal till bristningsgräns.

Överlägsen a-msh

A-msh, ni vet det där hormonet vi nämnde lite kort i kapitlet om resolutionsterapi. A-msh är ett hormon som finns natutligt i kroppen likt ACTH. A-msh stimulerar alla receptorer förutom receptor 2 vilket innebär att a-msh inte skapar steroidfrisättning likt ACTH.

I prekliniska studier där syftet varit att mäta om a-msh eller AP1189 uppvisar bäst efferocytosis så har AP1189 visat sig vara överlägsen. Efferocytosis är ett samlingsnamn på de processer som sker när makrofagerna går från att orsaka inflammation, till att istället läka ut densamma.

Till vänster ser vi tydligt att AP1189 kraftigt minskar antalet vita blodkroppar i möss (fagocytos). Till höger ser vi hur AP1189 uppvisar ett bättre (högre) efferocytosis-resultat än a-msh = bättre resolution/upplösning

Styrd agonist

AP1189 är vad man säger på engelska en "biased agonist". Det innebär att den är "styrd" och stimulerar receptorerna (mc1r & mc3r) på ett "skräddarsytt" sätt för att generera så få biverkningar som bara är möjligt.

Vi har tidigare nämnt att mc1r & mc3r har bevisat sig vara avgörande för den anti-inflammatoriska effekt achtar gel kan uppvisa. Vi har även berättat att dessa två receptorer inte står ansvariga för achtar gel kraftiga biverkningar (främst receptor 2).

Hur som helst så kan det förekomma biverkningar från receptor 1, främst på huden i form av hudpigmentering. Man har kunnat konstatera att dessa hudpigmenteringar kan skapas vid signalering av "cAMP pathway". AP1189 signalerar istället något som kallas för ERK 1/2, och mycket mindre mot cAMP. Detta illustreras på bild nedan i en jämförelse mot a-msh:

Som vi kan se till vänster i bilden så signalerar AP1189 betydligt mycket mindre mot cAMP än a-msh vilket gör att AP1189 slipper hudpigmentering men ändå uppnår den önskade anti-inflammatoriska effekten som mc1r är med och skapar. Man kan översatt uttrycka det som att AP1189 tar det bästa från mc1r men undviker det sämsta.

Lovande preklinisk data i djur

Artrit

Vänstra staplarna:

I en studie på möss jämförs AP1189 med TNF-blockeraren Etanercept (Enbrel),som marknadsförs av AbbVie, samt placebo. I diagrammet längst upp till vänster framgår att AP1189 visar förbättrad "disease score" mot placebo, likvärdig Etanercept. Längst ner till vänster framgår att AP1189 är bättre än både placebo och Etanercept på att fördröja sjukdomsförloppet.

Högra staplarna:

Syftet i denna studie var att påvisa hur många från respektive grupp (placebo vs mtx/AP1189) som fortsatt hade hög sjukdomsstatus efter behandling. AP1189 visade bättre effekt än placebo och tillsammans med MTX kunde alla möss, i detta fall, gå från högt till normal/låg/ingen inflammation.

Det skall betonas att detta är opublicerad data och det är oklart hur lång behandlingstid och dos som används i studierna.

Nefrotiskt syndrom

Nefrotiskt syndrom (NS) är ett tillstånd associerat med ökad förlust av protein i urinen vilket leder till svullnad av vävnader och så småningom utveckling av ödem. Ödem kan utvecklas i händerna och fötterna & i ansiktet ofta med svullnader runt ögonen. Ödem kan till och med utvecklas i lungorna där det är associerat med dyspnoe (andfåddhet).

Obehandlad eller otillräcklig behandlad NS kommer i många fall att vara associerad med hyperkolesterolemi, ökad risk för blodproppar, ökad risk för infektioner och kan utvecklas till kronisk njursjukdom som är förknippad med ökad risk för utveckling av hjärt-kärlsjukdomar och risk för utveckling av slutstadiet njure sjukdom och därmed behov av njurersättningsbehandling (dialys).

Nefrotiskt syndrom orsakas av ett antal olika sjukdomar. Membranös nefropati (MN) är ett exempel på en sjukdom som orsakar NS. Membranös nefropati (MN) är en av de vanligaste orsakerna till NS hos vuxna. MN kan vara primär dvs är den primära sjukdomen eller det kan vara sekundär till andra sjukdomar, inklusive systemisk lupus (ofta kallad Lupus nefrit), cancer eller ses efter behandling med läkemedel.

Det är just på MN-patienter som Synact utför sin kliniska studie fas 2-studie på. Nedan framgår preklinisk data som jämförs mot placebo samt achtar gel. Vi är mycket imponerade av denna data.

I denna studie jämfördes AP1189 mot placebo i råttor. Som framgår av staplarna längs till höger så minskade AP1189 mängden protein i urinet markant, vilket är det man vill åt för att förhindra syndromet.

I en annan studie jämfördes AP1189 mot achtar gel. Achtar gel har visat upp emot 50% reduktion av proteinnivåer i urinet jämfört mot placebo:

I denna jämförelse kunde man se att AP1189 var överlägsen achtar i mängden protein i urinet (se staplarna längst till höger).

Vi noterar också att detta är på 20 respektive 40mg AP1189 vs. full dos achtar gel där båda doserna AP1189 utklassar Achtar.

AP1189 har i de kliniska studierna visat tendens till dosberoende effekt. Vi noterar att SynAct genomför sin fas 2 studie med 100mg AP1189 i jämförelse mot placebo. Vi ställer oss optimistiska till studieresultatet i den pågående studien.

Tarminflammation (IBD)

Som framgår av bilden ovan så har AP1189 uppvisat goda prekliniska resultat inom IBD i möss. AP1189 uppvisade lägre sjukdomsaktivitet kontra placebo, nästan likvärdig med steroiden Budesonide som idag används för att behandla patienter med IBD. Eftersom Budesonide är en steroid är den förknippad med allvarliga biverkningar.

Det är mycket troligt att Synact initierar en fas2-studie inom IBD vid positiv topline resultat i pågående studier.

Vetenskapligt råd

Mauro Perretti

Professor i immunofarmakologi och dekan för vetenskap (forskningsdekan) vid Barts och London School of Medicine. Innan professor Perretti utsågs till vetenskaplig dekan var han meddirektör för William Harvey Research Institute, en av världens ledande farmakologiska forskningsinstitutioner med fokus på grundläggande och translationell farmakologi.

Professor Perretti har publicerat mer än 300 vetenskapliga artiklar och har citerats över 17 000 gånger. Professor Perretti är stipendiat i British Pharmacological Society. Professor Perretti är en pionjär inom förståelsen av rollen som specialiserade förmedlare för upplösning i inflammatoriska processer. Hans laboratorium är ledande inom förståelsen av de antiinflammatoriska effekterna av melanokortinsystemet och har identifierat melanokortin typ 3-receptorn som ett potentiellt mål för ny innovativ läkemedelsutveckling.

Sedan 2012 har SynAct Pharma haft ett samarbetsavtal med professor Perrettis laboratorium och väsentliga delar av förståelsen för verkningsmekanismen för SynAct Pharmas AP1189-molekyl har skapats i detta samarbete.

Värdering

Vi gör inga egna riktkurser då vi är aktieägare i bolaget är såldes i en partisk sits.

Bolaget följs i nuläget av ABG och Kempen med högsta riktkurs i nuläget på 125 kr.

Båda bankerna har bara inkluderat RA och NS på konservativa estimat. Vid positiva topline resultat och nya studier ser vi framför oss högre riktkurser i den närmsta framtiden.

Risker

SynAct pharma är inte ett riskfritt bolag och står inför flera risker såsom exempelvis:

• Likviditetsrisk - Bolaget driver kostsamma studier & det finns alltid en risk att nya kapitalanskaffningar misslyckas.
• Kliniska studier - Risk att studier misslyckas eller försenas.
• Kommersiell risk - AP1189 kan möta på nya konkurrenter eller teknologier som hämmar marknadsandelar.
• IP - Patentintrång eller misslyckande att säkra framtida patent kan hämma bolagets framgång.
• Valutarisk - De mesta av intäkterna är beräknade att komma utanför sverige vilket medför en valutarisk då företaget inte (ännu) hedga:t sitt framtida kassaflöde.
• Personberoende - Bolaget är en liten organisation & beroende av ett fåtal individer & därför sårbart om oväntade event skulle uppstå kring dessa nyckelpersoner.