Rhovac - Frequently Asked Questions

2018-11-29 16:10, Edited at: 2018-12-03 09:44

Det har förekommit många spekulationer och felaktiga påstående om Rhovac på Internet det senaste halvåret, i synnerhet olika påståenden om att man håller på att förbereda en nyemission. VDn har dessutom en ganska hög nivå på sina presentationer som kanske inte alla förstår. Därför har jag satt ihop denna FAQ där man kan få svår på några vanliga frågor om företaget.

Man kan bläddra ned till den fråga man är intresserad av och behöver inte läsa allt nedan.

!!!!Tillägg!!!! 2018-12-01

Tillägg om värdering

Jag vill bemöta några kommentarer jag fått om att värdena som nämns är för höga. Ska man värdera Rhovac enligt standardmetoden som svenska analytiker för småbolag i stil med Redeye använder så tittar man enbart på aktuella projekt. Då tittar man enbart på förväntade framtida kassaflöden från RV001 i prostatacancer och ignorerar de övriga möjliga indikationerna. Eftersom vi inte är säkra på vad FDA och EMA kommer att säga får man anta att det kommer att bli tre faser. Tittar man då på genomsnittsannolikheter kommer Rhovac inte att ha en värdering som skiljer sig mycket från aktuell börskurs. Jag har inte räknat på detta men jag gissar att värdet hamnar i spannet 200-500 miljoner SEK, precis som andra svenska fas 2-bolag. Kan man få något slags snabbspår får man minst dubbla värdet. Allt detta är emellertid behäftat med enorm osäkerhet så länge man inte vet hur de framtida prövningar kommer att se ut.

Eftersom Rhovac jobbar hårt med att hitta en köpare så tycker jag emellertid att det är mer intressant att titta på vad värdet på Rhovac från en köpares synvinkel skulle kunna vara. Då får man även titta på övriga indikationer som mångdubblar värdet. Då är de affärer som Colpman gjort intressanta att jämföra med.

Det finns många olika definitioner och sätt att se på värdet på ett företag, och värdet kan till och med vara olika för olika personer (t.ex. om en köpare kan hitta synergier är det värt mer för denne). Därför kan man komma fram till att Rhovac i nuläget har ungefär rätt börsvärde (om de ska gå vidare med projektet själva och saknar resurser för övriga indikationer) eller är kraftigt undervärderat (för att det ska säljas och köparen kommer att starta prövningar i flera olika indikationer för att maximera värdet).

!!!!Slut tillägg!!!!

Vad är Rhovac?

Rhovac är ett dansk-svenskt småbolag inom bioteknik som utvecklar terapeutiska cancervacciner. Den enda kandidaten under utveckling är RV001, men VDn har nämnt att det vore möjligt att ta fram fler projekt. Verksamheten sker i det danska dotterbolaget RhoVac ApS som grundades 2007. Det ägs av svenska Rhovac AB som bildades 2015 inför noteringen på Aktietorget (numera Spotlight) 2016.

Vad är RV001?

RV001 är ett vaccin mot metastaserande cancerceller. Det är ett antigen som administreras genom injektion under patientens hud. I de försök som gjorts hittills har patienten fått 11 injektioner utspritt på 30 veckor.

Hur fungerar RV001?

Mekanismen bygger på att dendritiska celler tar upp antigenerna som RV001 består av och sedan förflyttar sig till lymfnoder där de kommunicerar med bland annat människans egna T-celler (mördarceller). Därigenom lärs T-cellerna att känna igen antigenet och kan börja attackera främmande celler som bär på detta uttryck. Därmed kan man få immunförsvaret att känna igen och attackera celler som har på RhoC på sin yta. RhoC finns naturligt i människan i vissa celler men är inte överuttryckt som i metastaserande cancerceller, och det är just överuttrycket som är målet för vaccinet. Att det sällan muterar (vilket annars är mycket vanligt inom cancer) gör att det finns i samtliga dottertumörer och kan angripas av immunförsvaret.

RhoC överuttrycks inte i alla cancerceller. Man tror att det överuttrycks i cancerstammceller (mer om detta senare) och i metastaserande cancerceller. Därför kommer inte vaccinet att hjälpa mot fasta tumörer som vuxit till sig oavsett om dessa är metastaser eller inte. RhoC överuttrycks först när en tumör delar på sig och ger upphov till en mikrotumör (som kan vara några celler stor) som sedan förflyttar sig inne i kroppen genom lymf- eller blodsystemen (eller sätter sig bredvid den ursprungliga tumören och i detta fall kommer RV001 antagligen inte att fungera). Man tror att proteinet RhoC har något med mikrotumörens förmåga att förflytta sig att göra och det överuttrycks endast under förflyttningen. Rhovac ger sig således på cancern i ett helt unikt skede under dess livscykel: när mycket små cancertumörer flyter fritt i blod- eller lymfsystemen på väg mot ett nytt område i kroppen. Tanken är att vaccinet skall döda dessa små celler och därmed förhindra att cancern sprider sig. Det betyder att Rhovac inte kommer att kunna bota cancer på egen hand.

En fördel med detta angreppssätt är att immunförsvaret attackerar de enskilda tumörerna i ett mycket tidigt skede, alltså när de flyter omkring inne i kroppen och endast består av några få celler. I ett senare skede när metastasen vuxit fast sig på ett ställe och blivit mycket större är det mycket svårare för immunförsvaret att ta död på alla cancerceller även om man kan lära upp det till att känna igen cancern. I synnerhet svagare eller äldre individer med ett sämre immunförsvar har försämrade chanser att klara sig i ett sådant läge.

Kan RV001 bota cancer?

Det korta svaret är nej. RV001 är ett helt nytt sätt att behandla cancer med en ny verkningsmekanism. Man försöker inte att bota patienten utan förhindra att sjukdomen sprids. 9 av 10 cancerpatienter dör inte av huvudtumören utan av metastaser, så detta är oerhört viktigt, i synnerhet om man kan börja behandlingen innan spridningen skett. Man skulle lite förenklat kunna uttrycka det som att vaccinet har möjlighet att omvandla elakartade tumörer till godartade. Jag tänker på bilder man ibland ser i tidningarna från tredje världen på människor som har tumörer som väger 10 kg och som naturligtvis ser förskräckliga ut. Detta skulle kanske kunna vara ett resultat för en cancerpatient som enbart behandlades med RV001 om tumören inte sitter på ett livshotande ställe (självklart kommer även kirurgi att användas i verkligheten). Jag citerar Gunnar Gårdemyr som nyligen valdes in i styrelsen: ”Tänk om det finns möjlighet att göra cancer till ett kroniskt tillstånd som man lever med i framtiden, såsom HIV är idag.”

I vilka fall kan vaccinet RV001 användas?

”Bolagets huvudfokus är utvecklingen av ett läkemedel med potential att förhindra eller begränsa metastasering (spridning) vid metastaserande cancerformer” (Rapport 2018/q3 s. 4). Jag ser tre olika fall där det kan användas, medan företaget endast har nämnt de två första nedan:

1. I fall där det endast finns en huvudtumör, som förmodligen avlägsnats genom kirurgi, kan man använda RV001 som monoterapi eftersom det endast kan tänkas finnas mikrotumörer i kroppen. Patienten skulle då kunna botas enbart med hjälp av RV001.

2. I spridd cancer bör RV001 användas som kombinationsbehandling. Tanken är då att RV001 begränsar spridningen medan övriga läkemedel tar död på tumörerna. I detta fall är det oerhört viktigt att vaccinet har så låga bieffekter som faktiskt är fallet, eftersom det ska användas med andra läkemedel som antagligen har tunga bieffekter (t.ex. cellgift). Oavsett hur sjuk patienten är vill man självklart inte att cancern ska sprida sig till ännu fler ställen, vilket RV001 kan hjälpa till med, vilket borde leda till förlängd överlevnad även om patienten dör till slut.

3. Teoretiskt skulle det kunna användas som en kombinationsbehandling för att inte bara ta död på mikrometastaser utan även för att döda de cancerstammceller som blir kvar från behandlingen riktad mot de större, fast tumörerna. Rhovac har ett samarbete med Lunds universitet där man tittar på vilken effekt vaccinet har mot cancerstammceller och än så länge är inte denna effekt bevisad. Det finns emellertid en teoretisk möjlighet att RV001 kan ha effekt på rester av tumörer som krympts genom annan behandling (t.ex. cellgift eller immunterapier).

Vilka indikationer fungerar RV001 på?

Företaget självt uttrycket det så här (från hemsidan): ”RhoVacs läkemedelskandidat RV001 riktar sig mot metastaserande cancerceller, oavsett indikation, ...” Man tror att vaccinet skall kunna användas på ett tjugotal olika indikationer, däribland de absolut största. I de flesta av dessa kommer det antagligen att vara som kombinationsbehandling. Det är värt att nämna att innan fas 1/2a genomfördes hade man utfört några prekliniska tester (från hemsidan):

” RhoVac har genomfört proof-of-principle ex-vivo-studier (studier på humana cancerceller), ... Noterbart är härutöver att studierna har visat att samma skolade T-celler eliminerar metastaserande cancerceller från olika cancerformer. Cancerformer som testats i RhoVacs ex-vivo-studier innefattar bröst-, tjocktarms- och melanomcancer.

Rapporterade forskningsresultat visar att den höga koncentrationen (övertrycket) av proteinet RhoC i metastaserande cancerceller utöver de ovan nämnda cancer indikationerna även ses i prostatacancer, magcancer, äggstockscancer, blåscancer, bukspottkörtelcancer, icke-småcellig lungcancer, levercancer, matstrupscancer, huvud- och halscancer (Karlsson et al. 2009)1 och många andra.”

Vad har RV001 för produktionskostnader och försäljningspris?

En fördel jämfört med vissa liknande produkter är att man har ett vaccin som går att använda på alla och inte en individanpassad behandling som kräver att man tar celler ur kroppen och programmerar om dem (vilket kostar miljonbelopp i tillverkning). Produktionskostnaden är förhållandevis låg eftersom vaccinet är baserat på korta peptidkedjor, vilket är billigare än antikroppar. Bruttomarginaler bör ligga över 95%. Försäljningspriset kommer att vara högt precis som för andra moderna patentskyddade cancerläkemedel, gissningsvis 50 000 – 100 000 dollar per behandling i USA i listpris, kan vara lägre om volymen skulle vara väldigt stor.

Vad var syftet med den genomförda fas 1/2a-studien i patienter med prostatacancer och hur ska man tolka resultaten?

Enligt hemsidan var ”Studiens primära mål .. att utvärdera säkerheten vid behandling med RV001. Härutöver har studien som syfte att utvärdera om RV001 kan inducera specifik immunrespons.” Därutöver finns ett explorativt mål: att ”undersöka eventuellt sammanband mellan PSA-nivå och immunologiskt svar och potentiellt utvärdera den progressionsfria överlevnaden (PFS) over-all survival (OS).” Immunrespons och säkerhet hör till en fas 1. Det explorativa målet är ett effektmått och hör till en fas 2, därav namnet fas 1/2a.

22 man ingick i studien. Slutsatsen är att RV001 är säkert. Det ger endast smärre lokala inflammationer i huden där det injicerats som går bort efter högst 2-3 veckor. Det är ingenting jämfört med vissa cellgifter eller andra immunologiska läkemedel. 18 av 21 patienter hade en signifikant immunrespons, som dessutom var robust (dvs. när man fått ett immunsvar så fick man det även vid senare injektioner). Utmärkta resultat i fas1-delen med andra ord.

PSA-nivåer mäter nivån av ett antigen från prostatan och höga nivåer är ett tecken på cancer (men kan även bero på annat såsom inflammation). Det explorativa målet pågick i 8 månader och visade att 20 av patienterna inte hade någon förhöjd PSA-nivå. Två patienter hade förhöjd PSA-nivå och fortsatte på samma nivåer efter vaccinering. En av dessa var betecknad som i progression av sjukhuset men man ändrade det till stabil nivå under behandlingen. Detta tyder på att RV001 kanske fungerar, men man kan inte dra några slutsatser eftersom det endast är en individ. Man skulle dessutom behöva jämföra med en placebogrupp för att vara säker. Man hittade inget samband mellan immunsvar och PSA-nivåer, dvs. ingen som fick vaccinet fick minskade PSA-nivåer (ej heller ökade). Dessa effektresultat är positiva men säger inte så mycket då gruppen är liten.

Varför har man förlängt fas 1/2a-studien med ett år?

Ur tredje kvartalsrapporten 2018 (sid. 3): ”Den kliniska studien avslutades i februari 2018, men vi följer patienterna under ytterligare 12 månader för att utvärdera hur långvarigt immunsvaret är hos patienterna som var med i den kliniska studien.” Som tidigare diskuterats kommer patienten kanske att behandlas med vaccinet i några år. Då måste man regelbundet ge en ny injektion för att bibehålla effekten. Det skulle kunna vara en gång om året eller oftare. Därför måste man veta hur länge effekten från de första 11 vaccineringarna sitter i. Därutöver behöver man längre tid för att titta på det explorativa målet där man tittar på PSA-nivåer och tittar på sjukdomsfortskridning. Om ingen som har positivt immunsvar har fått förhöjda PSA-nivåer i mitten på 2019 så är det positivt. Det skulle tyda på att ingen haft progression. Detta är som nämnts ett effektmått.

Vilka är nästa viktiga steg i utvecklingen av RV001?

Nästa intressanta information är enligt rapporten q3 2018: "Regulatorisk utveckling i EU och USA, samt förberedelse för klinisk fas IIb-studie”. Detta sker kring q4 2018 – q1 2019. Jag tror att man skulle kunna få besked om RV001 har chans till att få snabbspår. Jag tänker då främst på möjligheten att myndigheterna preliminärt kan godkänna läkemedlet direkt efter en fas 2b. Ett slutgiltigt godkännande fås när man fått mer data från patienter som behandlats (fas 3 sker på marknaden). Omdömet som Rhovac fått från FDA tyder på att chansen är god att få en en accelerated approval eftersom det finns ett unmet medical need, vilket bland annat innebär att en fas 2 inte kommer att behöva visa effekt utan det räcker att man påvisar indirekt effekt genom låga PSA-nivåer hos behandlingsgruppen jämför med placebogruppen. Definitionen på en accelerated approval är bland annat att man får använda sådana ”surrogate endpoints”. Uppnås statistisk signifikans kan läkemedlet teoretiskt sett få börja säljas redan efter en fas 2b. Effekten påvisas sedan hos patienter i sjukvården som följs upp där man kan titta på förlängs överlevnad (vilket skulle kunna ta sju år till). Kan Rhovac få denna status så är det en mycket stor värdehöjare och är något att hålla utkik efter.

Hur ser de planerade fas 2b-studierna ut?

Fas 2b-studien planeras i omkring 200 patienter inom prostatacancer, dvs. samma indikation som tidigare, fast nu i en dubbelblindad placebokontrollerad studie. Målet är att titta på hur lång tid man kan skjuta upp återfall av cancer biokemiskt vilket innebär att man tittar på PSA-nivåer precis som under fas 1/2a. Man ska alltså inte undersöka själva sjukdomsförloppet i form av nya metastaser (dvs. indirekt). Tanken är nu att ta in patienter som har hög risk för att få återfall vilket borde öka antalet cancerfall som uppstår i kontrollgruppen. 50% beräknas få ett återfall inom 12-24 månader när det gäller förhöjda PSA-nivåer. Kort sagt ska man jämföra hur många som behandlats med RV001 som fått förhöjda PSA-nivåer med hur många som fått förhöjda nivåer inom placebogruppen. Har man få eller inga fall inom RV001-gruppen medan man har flera fall inom placebogruppen så kan man dra slutsatsen att vaccinet fungerar (beroende på statistiken).

Man planerar även för andra indikationer parallellt men detta är än så länge osäkert. Då kommer det antagligen att röra sig om cancer som redan har spritt sig i kroppen och som därför måste behandlas med tyngre medel för att få bort metastaserna. Det skulle kunna vara tillsammans med en check-point-inhibitor. RV001 hjälper då till att begränsa spridningen medan övriga mediciner tar död på tumörerna och detta borde förlänga överlevnaden. Ett realistiskt effektmått i en sådan studie är att titta på medianen eller genomsnittet av förlängd överlevnad.

Vad är sannolikheten för att RV001 faktiskt fungerar?

De har visats fungera i preklinik. Det har nu i fas 1/2a visat sig kunna skapa ett kraftigt immunsvar i människa. Tumörbördan består endast av några få mikrotumörer så det vore inte svårt för immunförsvaret att ta död på dessa. Lägger man samman detta så är slutsatsen är att projektet borde ha en större sannolikhet för att lyckas med kommande fas 2b än ett genomsnittligt cancerprojekt. Dock så får den absoluta risken fortfarande betecknas som hög eftersom det är ett helt nytt läkemedel som ska prövas.

Vad är värdet på RV001 och vad vore värdet på en utlicensiering eller försäljning?

Det är svårt att räkna på ett exakt värde på Rhovac och dess vaccin då det är en experimentell produkt som har ett helt nytt angreppssätt. Det skulle kunna vara nästa stora framsteg inom cancer efter checkpoint-hämmarna och kan användas inom de flesta indikationer. Jag har hört siffror om upp till 7 miljarder i förväntad toppförsäljning. Om det kan få snabbspår och snabbt komma ut på marknaden ökar värdet ytterligare. Å andra sidan är det i en väldigt tidig fas och man har ingen proof-of-concept i människa. Vi pratar därför som mest om några eller flera hundra miljoner dollar i värde och absolut inte en miljard dollar eller mer. För en miljardvärdering i dollar krävs en fas2b med utmärkta resultat.

Rhovac har ett samarbete med Colpman Consulting sedan mars 2018. Colpman har hjälp till när svenska Alligator utlicensierade ett läkemedel och när svenska Cormorant såldes. Det blir alltså logiskt att jämföra Rhovac med dessa, även om produkterna är helt olika. Cormorant fick det bästa avtalet: 95 miljoner dollar i milstenar på kort sikt och upp till 425 miljoner på lång sikt. Alligator fick upp till 700 miljoner dollar vara okänd lägre upfront.

Inom biotech är värderingsmåttet riskjusterat nettonuvärde (rNPV = risk adjusted net present value). För det första är 10 kr idag värt mer än 10 kr om tio år på grund av inflation, möjlighet att få ränta med mera. Inom läkemedel har varje utvecklingsfas dessutom en risk. Väldigt grovt kan man säga att varje fas har runt 50% chans att lyckas. Om ett bolag är värt 100 miljoner idag och ska genomgå en fas 3 under fem år kan man förenklat säga att värdet borde stiga till 400 miljoner om fasen lyckas (värdet ökar med 100% när fasen klarats och med 100% för när fem år gått). På samma vis kan man säga att om vi vet att samma läkemedel är värt 400 miljoner om fem år så är det endast värt 100 miljoner idag.

Detta betyder att Alligator inte blev värt 700 miljoner mer efter affären eftersom pengarna ligger i framtiden samt har risk i varje utvecklingsfas. Riskjusterat nettonuvärde på den affären kanske låg på 100-150 miljoner dollar beroende på var milstenarna betalas ut. På samma vis kanske Cormorants avtal var värt 200 miljoner dollar i nuvärde.

Ska vi jämför Rhovac med dessa två så tänker jag endast sträcka mig till att säga att ett avtal för dess del borde vara värt mer. För det första ligger Rhovac längre fram i kliniska studier än vad dessa gjorde och för det andra har RV001 en högre förväntad framtida försäljning. Jag gissar dessutom att risknivån för Rhovac är lägre. Alltså ska Rhovac värderas högre, åtminstone teoretiskt.

Vad skulle kunna hända med Rhovac efter en utlicensiering av RV001?

En försäljning skulle antagligen innebära en stor del av värdet ligger i framtida milstensbetalningar, varav en stor del skulle utbetalas efter fas2b samt ännu mer efter en fas 3 (om man inte kan få snabbspår). Rhovac måste således fortsätta vara noterat på börsen. Rent praktiskt skulle man kunna lägga ned den aktiva verksamheten och betala milstenarna och upfront i utdelningen när de kommer. Det vore också möjligt att ta in nya projekt till exempel från något universitet eller annat biotech-företag eller utveckla nya projekt internt med pengarna på bankkontot för att utveckla Rhovac till ett eget lite större biotechföretag med flera projekt, ungefär som Alligator i nuläget.

Vad talar för en försäljning eller utlicensiering och vad talar emot?

Det som talar mot en försäljning är att ganska få börsnoterade bolag i Sverige har lyckats med en försäljning eller produktlicensiering, åtminstone om vi pratar om tyngre avtal och inte bara en upfront på runt 2 miljoner dollar (t.ex. Saniona och Sprint). De flesta som har avtal ingick dessa när de var privata innan de börsnoterades. Detta är fallet för både Alligator, Bioarctic och Cormorant. Ett motargument är visserligen Wilson som såldes i år (2018), fast det var en annan typ av försäljning (ren försäljning utan milstenar) och är inte direkt jämförbart eftersom Wilson redan hade ett högt börsvärde och låg i fas 3.

Några indikationer som talar för en affär är för det första att Colpman tagit sig an fallet. Han får lite lön från Rhovac, men det är småpengar jämför med provisionen som har är ute efter. För det andra har FDA och EMA uttalat sig väldigt positivt om RV001: det är ett läkemedel som man behöver för prostatacancer och man kommer antagligen att få hjälp från dem att få läkemedlet godkänt. För det tredje är resultaten från fas 1/2a de bästa möjligt tänkbara. Det är ovanligt med så starka resultat (som dessutom stöds av prekliniska resultat). För det fjärde är RV001 ett helt nytt sätt att behandla cancer och det finns inga konkurrenter. Det finns ingen produkt som har metasterande cancerceller som mål, dvs. mikrometastaser. För det femte talar teorin till Rhovacs fördel: man ska endast ta död på små mikrometastaser som består av få celler, dvs. tumörbördan är låg, vilket minskar risken i projektet (positivt för köpare).

Vad finns det för andra alternativ än försäljning eller utlicensiering?

En möjlighet är att det blir ett antiklimax: en köpare kanske är intresserad men vill inte ta risken att köpa RV001. Det vore i så fall möjligt att inleda ett samarbete med en potentiell köpare som enbart betalar för den kommande fas 2b-studien i utbyte mot en option att få köpa bolaget till ett visst pris om studien lyckas. Detta skulle kunna betecknas som svagt positivt men kommer inte att leda till någon enorm uppvärdering på kort sikt samma sätt som en försäljning. Däremot blir försäljningspriset betydligt högre 2 år framåt i tiden om projektet skulle lyckas.

Hur skulle en nyemission kunna se ut?

Det kan bli tal om nyemission endast om man inte lyckas hitta en köpare eller samarbetspartner. Det är nog det sista alternativet. Det som talar mot en nyemission är att kostnaderna helt enkelt är för höga. Det blir nog omöjligt att ta in de 200-300 miljoner kronor som den planerade fas 2b förväntas kosta på en så liten handelsplats som Spotlight. Visserligen skulle det gå att göra nyemissionen i samband med en notering på First North. Men det är tveksamt om man kan hitta garanter som vill låsa in sina pengar i aktien när de kan tjäna pengar på andra emissioner. Det vore rent av en risk att de inte hinner ut med insatsen innan resultatet från fas 2b kommer två år senare. En garant skulle aldrig ställa upp på sådana risker. De är inte ute efter att äga aktier.

En riktad emission möjligen i kombination med en nyemission vore annars en realistisk lösning. Till exempel skulle större investerare kunna ta 150 miljoner medan aktieägarna får teckna 100 miljoner som samtidigt garanteras. Detta skulle nödvändigtvis ske i samband med en omlistning till First North. Ett sådant upplägg har alla möjligheter att lyckas. Det förutsätter dock att man kan hitta fonder som ställer upp och det kan man aldrig ta för givet.

Hittar man ingen säljare eller institutionella investerare tror jag att man får ta och designa en ny studie från grunden inom en helt annan indikation (t.ex. lungcancer) med 40-80 man till en fjärdedels kostnad för att få en proof-of-concept och sedan göra ett nytt försök att sälja. Jag bedömer att den studie man nu pratar om nu är så stor för att den ska kunna vara grund för ett preliminärt marknadsgodkännande och är baserad på diskussioner med EMA och FDA. Detta är ett starkt köpargument för någon som är intresserad av RV001, men har vinklats som något väldigt negativt i olika forum på Internet. Det är köparen som har pengar som ska betala och inte småspararna.

OBS jag äger själv aktier i Rhovac och skriver detta inlägg i hopp om att sprida mer kunskap om bolaget och dess strategi. Jag är ingen forskare utan inlägget utrycker min personliga tolkning av den information som bolaget gett ut. Detta inlägg är heller ingen officiell guide från Rhovac: jag har ingen inblandning i bolaget överhuvudtaget. Jag lämnar inte någon köp- eller säljrekommendation utan det får läsaren själv bedöma.