PledPharma, FDA och marknadens förväntningar

Huvudsyftet med EOPII mötet är inte att fastställa vilket program det blir ej heller är det förväntningarna från licenstagare/köpare. Syftet med EOPII mötet är att fastställa vad FDA minst kräver för att godkänna PledOx för marknaden, nyttig info för en partner/köpare som då kan räkna på kostnaderna inför deal/köp. Man måste komma ihåg att PledOx står för en helt ny behandling och som sådan saknas troligtvis s.k. regulatory precedence,

Det kan medföra att PledOx kan komma att behöva behandlas av en FDA expertpanel innan det kan godkännas, en panel där troligtvis C Loprinzi ingår. Vidare resonerar regulatoriska myndigheter annorlunda än “du och jag” och deras prio 1-3 är patientsäkerhet. Finns mycket säkerhetsdata på substansklassen och nu senast DSMBs utlåtande så allt tyder på att detta inte är ett problem men det kan ju ta tid som sagt för FDA att analysera all data. Det vore tråkigt om ett fint PM från mötet möts av besvikelse pga. av okunniga och felaktiga förväntningar. Lite av det såg vi när bolaget presenterade top line i Plant. Börsordern mfl som var ute och sågade data, i och med MACSS vet man nu att deras slutsatser var förhastade och felaktiga. Jag är säker på PleDox potential samt att de kommer få ett program från FDA jag skulle dock bli förvånad om det kommuniceras i och med EOPII PM. Nedan ger jag min subjektiva syn på varför ett program är aktuellt för PleDox. Vilket program är egalt, vidare är ett program för PleDox snarare nice to have än need to have. Stora värden tillförs vid ett program men värdet i PleDox är stort nog.

Det finns olika program men syftet är i stort sett desamma oavsett program, att underlätta/förkorta fas III för att få ut preparatet på marknaden så snabbt som möjligt. Tiden som sparas är individuell mellan projekten men i PledOx fall finns fog att anta att tidsbesparingen med ett program är minst 1 år. Det i sin tur har en stor betydelse för licenstagaren, dels i form av mindre kostnader för registreringsprocessen ink fas III men kanske än viktigare är just tiden till marknad. Tiden till marknad kommer ha störst betydelse i slutet av patenttiden då försäljningen kan antas vara som högst.

Viktigt att poängtera är att FDAs bedömning är subjektiv, m.a.o. bedöms varje ansökan individuellt utifrån just de specifika egenskaper som gäller för kandidaten. Därför är det vanskligt att dra generella paralleller mellan olika substanser som söker ett program. Breakthrough Therapy Program Manager, Miranda Raggio på FDA svarar på ett mail kring detta kort men tydligt; Each breakthrough therapy designation request is evaluated on a case by case basis to see if the critera for a designation are met.

Det finns som sagt fler s.k. program hos FDA. Fast Track, Breakthrough Therapy Designation, Accelerated Approval och Priority Review. Varje program med sina specifika kriterier men där Breakthrough är en av de mer omfattande. Har därför valt att ”köra” PledOx mot just Breakthrough. I texten nedan har jag använt mig av: “Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics” där FDA beskriver hur processerna går till samt vilka bedömningskriterierna är. * = direkt ur“Guidance…..”

* Preliminary clinical evidence indicates that the drug may demonstrate substantial improvement over existing therapies on one or more clinically significant endpoints, such as substantial treatment effects observed early in clinical development.

- Pliant uppvisar både klinisk relevans och statistisk signifikans inom ett område som idag saknar bot

Breakthrough bygger på “Preliminary Clinical Evidence”. Vad är då “Preliminary Clinical Evidence”, som sagt det finns några sidor om detta men nedan några viktiga punkter ur dokumentationen från FDA:

* FDA requires preliminary clinical evidence of a treatment effect that MAY (min förstoring av may) represent substantial improvement over available therapies for the treatment of a serious condition.
- Pliant uppvisar klinisk relevans och statistisk signifikans för ett allvarligt sjukdomstillstånd som idag saknar bot.

* For purposes of breakthrough therapy designation PRELIMINARY CLINICAL EVIDENCE means evidence that is sufficient to INDICATE that the drug MAY demonstrate substantial improvement in effectiveness or safety over available therapies, but in most cases is not sufficient to establish safety and effectiveness for purposes of approval
- Pliant enbart borde med fog uppfylla både MAY och INDICATE.

Vidare bör dessa data generellt “be derived from phase 1 or 2 trials” Även här är Pledox vara “godkänt”

Ett viktigt stycke i texten om Breakthrough:
*In all cases, preliminary clinical evidence demonstrating that the drug may represent a substantial improvement over available therapy should involve a sufficient number of patients to be considered credible. However, FDA RECOGNIZE THAT THE DATA CANNOT BE EXPECTED TO BE DEFINITIVE AT THE TIME OF DESIGNATION.
- Att Pledox utgör en substantial improvement är klart då det idag saknas bot mot CIPN. Innehåller Pliant “sufficientnumber of patients” högst troligen då bolaget hela tiden har haft USA marknaden som prio1 och följaktligen utformat studien därefter. Pliant kan med fog anses vara en hyggligt stor fas II för indikationen.

Vidare från FDA

* ideally, preliminary clinical evidence indicating a substantial improvement over available therapies would be derived from a study that compares the investigational drug to an available therapy ( or placebo, if there is no available therapy) in clinical testing or from a study that compares the new treatment plus SOC to the SOC alone.
- Denna punkt kan vi i och med Pliant bocka av helt och hållet.

Mer till favör för Pledox.

* Other types of clinical data that also could be persuasive include single-arm studies comparing the new treatment with well documented historical experience.
- Finns mycket klinisk data utöver Pliant som stödjer effekten av PledOx. Bla MANFOL studien, forskar rapporter bådeöver mangafodipir såväl som på calmangafodipir

Vi fortsätter

* To support a breakthrough therapy designation, the preliminary clinical evidence MUST show that the drug MAY demonstrate substantial improvement over available therapy on one or more clinically significant endpoints
-. Här har Pliant alla rätt, vi har uppnått endpoint i studien med klinisk relevans och statistisk signifikans.
Vidare i dokumentet kommer vi till en nyckel passage:

Substantial improvement: The determination of whether the improvement over available therapy is substantial is a matter of judgment and depends on both the magnitude of the drug’s effect on a CLINICALLY SIGNIFICANT ENDPOINT ( which could include duration of the effect) and the importance of the observed effect to the treatment of the serious condition or serious aspect of the condition. In general, the PRELIMINARY CLINICAL EVIDENCE should show a clear advantage over available therapy.
- Vi her i Pliant 43% reduktion av CIPN. Det finns idag ingen avaliable therapy

Vidare under substantial improvment:

* Direct comparison of the new drug to available therapy shows a much greater or more important response…. (Textenfortsätter men är ej av vikt för PledOx)
- Se ovan “svar”

* if there is no available therapy, the new drug shows a substantial and clinically meaningful effect on an important outcome when compared with a placebo or a well documented historical control.
- 43% reduktion av CIPN, kliniskt relevanta data såväl som statistiskt signifikanta

* The new drug added to available therapy results in a much greater or more important response compared to available therapy in a controlled study or to a well documented historical control. This trial also could be conducted in treatment -naive patients or in those whose disease failed to respond to available therapies.
- Återigen saknas bot idag samt mycket robusta data från Pliant

* The new drug has a substantial and clinically meaningful effect on the underlying cause of the disease, in contrast to available therapies that treat only symptoms of the disease, and the preliminary clinical evidence indicates that the drug is likely to have a disease-modifying effect in the long term (e.g.a sustained clinical benefit compared with a temporary clinical benefit provided by available therapies)
- Ingen bot idag och PledOx gör just det, förebygger skada (underlying cause)

* The new drug reverse or inhibits disease progression, in contrast to available therapies that only provide symptomatic improvement.
- PledOx inhibits CIPN

* The new drug has an important safety advantage that relates to serious adverse reactions (e.g those that may result in treatment interruption) compared with available therapies and has similar efficiency.
- PLED-derivat har en mycket väldokumenterad säkerhetsprofil (+200 000 patienter) återigen, det finns ingenavaliable therapy..

* An effect on an established surrogate endpoint that typically would be used to support traditional approval.
- Här är“Objective response rate” applicerbart. D.v.s. analys av tumörstorlek som en surrogatmarkör för överlevnad. Det skulle innebära att bolaget INTE behöver vänta på överlevnadsdata för att får registrera PledOx.

* An effect on a surrogate endpoint or intermediate clinical endpoint considered reasonably likely to predict a clinicalbenefit
- Här kan man gott tänka sig någon form av livskvalité variabel för samhällsekonomiska vinster eller långtids effekter på CIPN. Man skulle här kunna använda sig av CIPN20 verktyget med sina sensoriska frågor. Dessa frågor liknar de som PledPharma använt sig av i deras Leonard formulär och där bra effekt syns av PledOx på stickningar, domningar och smärta. För att återkoppla till vinster för samhället så fastställer Pike et al i studien ”Healthcare Costs andWorkloss Burden of Patients with Chemotherapy-Associated Peripheral Neuropathy in Breast,Ovarian, Head and Neck, and Nonsmall Cell Lung Cancer” att patienter med CIPN under en 12 månaders period hade i snitt 17 344 USD högre sjukvårdskostnader än patienter utan CIPN. Vidare fastslår Park et al i “Chemotherapy-Induced Peripheral

Neurotoxicity: A Critical Analysis” att upp till 40% av de som överlever cancer utvecklar kroniska symptom samt funktionshinder till följd av CIPN. Studien publicerades 2013 och då beräknades det finnas 28 miljoner cancer-överlevare worldwide så att det är ett mycket stort problem går inte att ta miste på.
* A significantly improved safety profile compared with available therapy with evidence of similar effect.
- Återigen full pott för Pledox. Finns ingen avaliable therapy och Pledox säkerhetsprofil är mkt väldokumenterad.

Finns mer att läsa som sagt i ovan nämnda FDA dokument, den som sätter sig in i det inser snart att det fortsätter i samma spår, till fördel för PledOx.

Notera är att även fast PledOx tycks bocka av samtliga parametrar ovan så måste inte samtliga vara uppfyllda för en eventuell Breakthrough, det räcker med EN. Surrogate endpoints är viktigt då det rent teoretiskt kan innebära att PledOx får marknadsgodkännande på Pliant vid en AA. Oavsett hur det är med den saken så har PledPharma ett mycket starkt case att nå ett FDA program. Jag är övertygad om att bolaget kommer göra en deal även utan ett program, dock tror jag inte blir aktuellt då som sagt allt talat för ett program. I och med att ett program kommuniceras som kortar tiden till marknad med ca ett år adderas flera miljarder i värde (cashflow) för PledOx. Ovan sammanställning visar tydligt att chanserna till ett program är betydligt större än risken för motsatsen.

så avslutningsvis, lika säker som jag är på FDA program och deal i närtid, lika förvånad skulle jag bli om EOPII pm innehöll info om FDA program. Ett positivt pm absolut, ett som tar PledOx ett steg närme mål och som förtjänar en positiv kursreaktion det kan vi förvänta oss. Resten följer inom kort men fram tills dess är marknaden och dess i många fall orealistiska och dåligt underbyggda förväntningar framför allt på tidsaspekten sin egen största fiende…… .