NeuroVive - läkemedelsutvecklare redan i fas 3 ett drygt år efter avslutad fas 1
2011-03-29 21:57, Edited at: 2011-04-07 09:24Please note: Community posts are written by its members and not by Redeye’s research department. As a reader you’re always encouraged to critically analyze the content.
Eftersom det har kommit en hel del ny viktig fundamenta rörande NeuroVive inkl bl a preparatens studiefas-lägen senaste tiden följer här min aktieanalys i dess senast uppdaterade version. Jag tror det fundamentala köpläget nu är bättre än någon gång sedan något år tillbaka med avseende på risk/reward för en 1-2-årsplacering i NeuroVive. Ett pressmeddelande om starten av den externa fas 3-studien ska komma någon gång de närmaste dagarna när den första hjärtinfarktpatienten har medicinerats med NeuroVives CicloMulsion.Målkursen är 128-211 kr 2011.
NeuroVive Pharmaceutical – läkemedelsutvecklare i fas 3
SLUMPMÄSSIGT FORSKARRÖN GRUNDEN FÖR NEUROVIVE
NeuroVive Pharmaceutical är ett Aktietorg-noterat biotekniskt forsknings- och läkemedelsutvecklingsbolag från Lund bildat år 2000 vars ursprung egentligen var en biupptäckt vid misslyckad transplantationsforskning från 1993-1994. Nuvarande forskningschefen i NeuroVive ingick i ett team som av en slump fann att cyklosporin-A som passerat blod-hjärnbarriären var kraftigt nervcellsskyddande. Senare har även flera andra oberoende forskargrupper visat i djurförsök att cyklosporin-A är starkt nervcellsskyddande vid traumatiska hjärnskador (TBI).
Citat ur årsredovisningen för 2009 :
"I USA, EU och Japan drabbas årligen mer än en miljon människor av traumatiska hjärnskador. Traumatisk hjärnskada är ett allvarligt problem, som kan drabba vem som helst. Vanliga orsaker är att huvudet och således hjärnan skadas i samband med trafikolyckor eller fall. När hjärnan skadas tar nervcellerna omedelbar skada. Skadan mognar och förvärras emellertid flera dagar efter tillbudet vilket i många fall får en väsentlig effekt på den totala skadeverkningen. Många av de som drabbas av traumatisk hjärnskada får men för livet, vilka varierar beroende på skadans karaktär. Utöver att traumatiska hjärnskador i många fall sänker livskvaliteten för de drabbade och deras anhöriga, bidrar dessa skador till enorma kostnader för samhället. Den stora utmaningen är att kunna reducera nervcellsdöden timmarna och dagarna efter en traumatisk hjärnskada. Det finns i dagsläget inget läkemedel som kan göra detta. Det är här som NeuroVive kommer in i bilden"
LYCKAD FAS 1-STUDIE
30 mars 2010 meddelade NeuroVive att en på alla punkter framgångsrik jämförande studie genomförts mellan deras preparat för injektion NeuroSTAT och det etablerade cyklosporinpreparatet med immunförsvarshämmande funktion vid transplantationer Sandimmune Injection från Novartis. Båda preparaten innehåller den beprövade aktiva substansen cyklosporin-A som är en cyklisk peptid som kommer från svampriket och är ett vid organtransplantationer effektivt immunhämmande medel som verkar genom att hämma aktiviteten av calcineurin i T-lymfocyter, vilket leder till hämmad produktion av lymfokiner, bl a interleukin-2. NeuroSTAT har dock ett bärarmedium som består av en biverkningsfri fettemulsion, medan Sandimmun Injection har ett betydligt mer biverkningsframkallande bärarmedium bestående av cremofor (ungefärligen mest ricinolja) och alkohol (Cremophor EL). Eftersom NeuroSTAT innehåller samma verksamma beståndsdel var resultatet att preparaten är bioekvivalenta förväntat, men att NeuroSTAT uppvisade lindrigare biverkningar är en väsentlig konkurrensfördel. Den sämre biverkningsprofilen för Sandimmune Injection kan emellertid dämpas med antiinflammatorisk behandling med kortison, vilket också under studiens gång krävdes av myndigheter för att få slutföra studien, eftersom några fall av medelsvår och svår – livshotande – anafylaktisk reaktion uppkom hos en relativt hög andel av försökspersonerna, 2 av 19.
UTLICENSIERING AV CICLOMULSION SOM IMMUNHÄMMARE MÖJLIG BONUSTRIGGER
Potentialen i NeuroVive är mycket stor och risken i bolaget bör vara klart lägre än innan de kliniska resultaten av fas 1-studien fanns tillgängliga. Nu kan ansökan om registrering av preparatet göras och utlicensiering kan ske vilket är avsikten nu för just denna tillämpning som immunhämmare, exempelvis till just Novartis. I aug 2010 meddelade att produktnamnet ändras till CicloMulsion för indikationen transplantation för att tydligare koppla preparatets namn till dess bärarmediums gynnsamma biverkningsprofil. Kortison som i nuläget är en av tre olika befintliga läkemedelstyper som används vid behandling i samband med transplantationer anses vara på väg ut från marknaden, vilket beror på att man vill komma ifrån kortisonets relativt omfattande biverkningar. CicloMulsion kan däremot ges till transplantationspatienter utan ett specifikt krav och behov av kortison för biverkanslindring. CicloMulsion behöver inte spädas ut som Sandimmune Injection vilket ger snabbare behandling och eliminerar risk för fel i doseringen pga utspädningen.
Enbart som immunförsvarshämmande vid transplantationer blir marknadspotentialen för intravenös behandling - där CicloMulsion kan ersätta Sandimmune Injection - enligt bolagets egna uppgifter tidigare omkring 350-4200 Mkr (50-600 MUSD) då hänsyn tagit att denna produkt antas kunna prissättas 5-20 ggr högre än Sandimmune Injection. Ett cancerpreparat med utbytt bärarmedium fick som exempel t o m ett nästan 30 ggr högre pris. Den mest sannolika licenstagaren Novartis skulle också ha mycket att vinna på att sälja ett preparat som de kan ta avsevärt mer betalt för, och således bör en licensiering vara en "win-win"-situation för Novartis och NeuroVive. Det finns därför en stor och i tiden relativt nära kurspotential enbart i värdet av den planerade utlicensieringen av CicloMulsion. 30 % av den royalty som NeuroVive erhåller ska avgå i form av royalty som bolaget i sin tur ska betala deras lipidemulsion-leverantör CicloMulsion AG.
Uppsidan är som framgår ovan mycket stor värdemässigt i de allra bästa utfallen med beaktande av enbart denna i tiden närliggande tillämpnings intäktspotential. NeuroVive planerar även att ta fram CicloMulsion i en peroral lösning som immunförsvarsdämpande vid transplantation, dvs som ges via munnen. En fas 1-studie planeras för denna tillämpning på en totalmarknad värd knappt 1 Mdr dollar per år. Det kan alltså även i detta fall bli frågan om en ganska hög royalty till bolaget i absoluta tal eftersom marknaden är så stor. Om CicloMulsion säljer bra på den mindre marknaden för intravenös behandling väntas det öka möjligheterna att ta marknadsandelar på den mycket stora perorala marknaden när läkare tenderar att välja samma leverantör. NeuroVives patent på det cremoforfria bärarmediet gäller även för peroral lösning. Hela transplantationsområdet ses dock av bolaget som en bonus med ett välkommet extra kassaflödestillskott.
NEUROPROTEKTION i AKUTA TILLSTÅND ÄR HUVUDINDIKATION
NeuroVives huvudinriktning är cyklosporinbaserade läkemedel för reduktion av nervcellsskador vid akuta tillstånd för vilket man har ett brett världsomfattande användarpatent. En eventuell ytterligare tillämpning är CicloMulsion som cellskyddande behandling i samband med hjärtinfarkt. Vid dessa indikationer ger man normalt inte kortisonbehandling och därför blir konkurrensfördelarna gentemot Sandimmune Injection ännu större än vid transplantationer, även om bolagets användarpatent inom nervcellsskydd i praktiken redan utesluter konkurrerande cyklosporinpreparat t ex när det gäller traumatiska hjärnskador.
Cyklosporin-A är en s k cyklofilin-D-hämmare och kan därigenom öka överlevnaden hos nervceller genom att skydda mitokondrierna och nervcellerna i övrigt vid t ex skallskador då onormalt stora mängder kalcium tränger in i cellerna. Med tillfört cyklosporin-A ökas buffringsförmågan av kalciumjoner (Ca++) i mitokondrierna och minskar risken att dessa läcker genom en kanal mPTP (mitochondrial Permeability Transition Pore) i mitokondriens inre membran. Membranets genomsläpplighet för Ca++ minskar när cyklosporin-A binds till cyklofilin-D. Höga koncentrationer av kalciumjoner i cytosolen skulle annars stressa nervcellen och det kan aktivera mekanismer som orsakar celldöd. Eftersom nervceller inte nybildas i samma utsträckning som andra celler är det extra viktigt att dessa celler överlever.
Den mitokondrieskyddande effekten hos cyklosporin-A har medfört en potential mot reperfusionskada efter hjärtinfarkt, och tillsammans med en cellregenererande effekt leder detta till en utökad potential för NeuroVive och det "öppnar sig en helt ny värld av nya och intressanta indikationer" enligt bolaget. Det kan innebära att NeuroVive har chans att finna fler helt nya tillämpningsområden för cyklosporin-A där de likt gällande neuroprotektion i så fall skulle kunna söka och kanske erhålla nya användarpatent. Detta medför sannolikt nya intäktsmöjligheter först långt fram i tiden, men patent tas relativt tidigt och skulle även i detta fall vara värdeskapande och ytterligare bredda den långsiktiga potentialen utöver transplantation, neuroprotektion vid olika indikationer och cellprotektion vid hjärtinfarkt.
KLINISKA STUDIER I FAS 3 OCH FAS 2b/3
Tre nya vetenskapliga studier varav en egen och eventuellt ett par externa är aktuella. De båda externa kliniska studierna gäller dels en fas 3-studie i USA för att avgöra hur effektivt cyklosporin-A (CsA) reducerar nervcellsskador i samband med hjärnskador vid trauman förkortat TBI (Traumatic Brain Injury, över 800 skallskadade, sannolikt med NeuroSTAT) och dels en stor 30 månader lång (inkl 12 månaders uppföljning) fransk fas 3-studie som ska starta första kvartalet 2011 för att undersöka om CsA reducerar reperfusionskada genom att ges före PCI-behandling (Percutaneous Coronary Intervention) då man återställer blodflödet till hjärtats kranskärl med en kateter efter hjärtinfarkt (1000 hjärtinfarktpatienter, med CicloMulsion). PCI-behandlingen kan i sig orsaka ytterligare vävnadsskada och en större hjärtinfarkt. NeuroVive räknar med att utfallet av den stora fas 3-studien beräknas avrapporteras redan om 2 år +/- 2 månader, dvs under första halvåret av 2013. Det innebär att CicloMulsion vid gynnsamt studieutfall kan vara introducerat på marknaden för läkemedel mot reperfusionskada vid PCI-behandling efter hjärtinfarkt år 2015 eller något tidigare.
Den egna studien är numera planerad att bli en fas 2b/3-studie gällande NeuroSTATs effekt på nervcellsskador vid TBI. Bolaget har tecknat avtal om genomförandet av studien med European Brain Injury Consortium som har den högsta kompetensen i Europa inom akuta hjärnskador. Man planerar bl a att utföra en helt ny typ av funktionsbedömning vid hjärnskada hos vuxna som ett behandlingsmått s k amplitudintegrerat EEG som speglar hjärnans elektriska aktivitetsgrad.
Genom de externa studierna är mycket vunnet för NeuroVive i form av tid och utvecklingskostnader. De externa studierna kommer inte kosta bolaget så mycket mer än själva preparatåtgången. Det finns ingen hundraprocentig garanti ännu att den amerikanska studien blir av eller utförs med NeuroVives preparat men det senare vore mest logiskt eftersom biverkningarna är lindrigare än för Sandimmune Injection och NeuroVive har dessutom ett användarpatent. Om den av forskarna (Bullock och Young) planerade externa fas 3-studien i USA genomförs med NeuroSTAT och blir framgångsrik kan det innebära att NeuroSTAT får börja marknadsföras för TBI i USA omkring 2015. Studien är dock beroende av statlig amerikansk finansiering från National Institutes of Health (NIH) men förberedande anslag har erhållits.
En ny intressant möjlighet för CicloMulsion att medverka i en framtida fas 3-studie finns om denna studiefår en fortsättning, eftersom även i detta fall borde cyklosporin A-preparatet Sandimmune Injection från Novartis ersättas av NeuroVives Cremophor EL-fria CsA-preparat CicloMulsion. NeuroVive ska undersöka denna möjlighet vilken på sikt skulle kunna ge en helt ny indikation för NeuroVives preparat.
För dessa indikationer blir royaltyn endast 10 % till CicloMulsion AG om underliggande patent finns, annars utgår ingen royalty alls. Dessa och övriga mitokondrieskyddande indikationers intäktspotential för NeuroVive är tillsammans avsevärt större än för transplantation bl a eftersom det inom de förra saknas effektiva läkemedel idag. Dessutom anses enbart marknaden för traumatisk hjärnskada (TBI) uppgå till omkring 10 Mdr kr bara i EU och USA. Marknadspotentialen inom hjärtsjukdom är fantastiskt stor dock saknas användarpatentets fördel där men NeuroVive kan få en first mover advantage. I hela världen drabbas årligen omkring 22 miljoner människor av hjärtinfarkt.
REDAN GENOMFÖRDA STUDIER ÄR VÄRDEHÖJANDE
Inom både TBI och hjärtinfarkt finns redan forskning gjord som indikerar att cyklosporin-A är säkert och har en positiv nervcellsskyddande resp. cellskyddande effekt, och när det gäller TBI har en statsfinansierad kombinerad fas 1-2b-studie i USA genomförts som var klar hösten 2008 .
NeuroVives sammanfattning av den lydde : http://www.neurovive.se/press/2008/081008_cyklosporin_sakert_vid_traumatiska_hjarnskador.php/
Länk till den amerikanska studien : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2770729/
2008 publicerades lovande resultat även från denna kliniska studie http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18781275
Den visade genom mätning av några markörer och blodtrycksvärden att svårt skallskadade patienter kan få signifikant förbättrad energiomsättning i hjärnan och blodflöde till densamma när de fick cyklosporin-A under ett dygn med start inom 12h efter skadan.
Delvis samma forskare lät 2009 publicera resultat från en studie där cyklosporin-A befanns vara säkert att ge patienter vid svår TBI.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19621985
Hösten 2008 presenterades unika fynd av forskare knutna till NeuroVive, inkl forskningschefen i bolaget. De presenterade fynd som bekräftade verkningsmekanismen för NeuroSTATs verksamma beståndsdel cyklosporin-A i mänsklig hjärnvävnad och kunde visa att mitokondrierna i nervcellerna klarade sig bättre efter CsAs tillförsel.
NeuroVives sammanfattning : http://www.neurovive.se/press/2008/081112_unika_vetenskapliga_fynd_i_mansklig_hjarnvavnad.php/
Länk till abstractet : http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?mID=1981&sKey=2fd32eb1-4c82-453e-aaf1-6e6aac30bff1&cKey=01119a4f-1b27-45c5-8367-40c4b2c6ede8&mKey={AFEA068D-D012-4520-8E42-10E4D1AF7944}/
I december 2010 bekräftades mer officiellt via publiceringen i den internationella vetenskapliga tidskriften Journal of Neurotrauma att NeuroVive-anknutna forskare hade påvisat själva skyddsmekanismen av CsA i mänsklig hjärnvävnad (och i levervävnad). De refererade även till pilotstudien för reperfusionskador vid hjärtinfarkt där mekanismen också tros vara densamma, dvs CsAs förmåga att binda till cyklofilin-D vilket ökar kalciumjonbuffringsförmågan i mitokondrierna utan att kalcium läcker ut i övriga cellen genom dess inre membran via mPTP (mitochondrie Permeability Transition Pore) inte bara vid hjärntrauman utan även vid reperfusion efter hjärtinfarkt och i båda fallen skyddar mitokondrierna och indirekt motverkar celldödsmekanismer. mPTP stängs när man har tillfört CsA. Kännedom om verkningsmekanismen stärker NeuroVives satsning inom traumatiska hjärnskador (TBI), status epilepticus, stroke etc. Länk till studien i sin helhet http://www.liebertonline.com/doi/pdf/10.1089/neu.2010.1613
När det gäller den franska pilotstudien om cyklosporin mot reperfusionskada efter hjärtinfarkt gav NeuroVive denna kommentar 2008: http://www.neurovive.se/press/2008/080828_stort_intresse_och_potential_for_cyklosporin.php/%0D
Länk till den franska studien publicerad i ansedda New England Journal of Medicine : http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa071142#t=article
Delvis samma forskare inkl professor Michel Ovize gjorde sedan en uppföljande studie där man observerade att den CsA-behandlade gruppen hade en förbättrad hjärtstatus genom bl a en minskad infarktarea och skillnaden mellan grupperna kvarstod 6 månader efter behandlingen. Här är en länk till abstractet :
En bekräftelse på cyklosporin-As positiva effekt finns i en annan publicerad studie http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2011/02/28/eurheartj.ehr041.abstract
Den visar i en human modell av reperfusionskada att cyklosporin-A har signifikant gynnsam effekt på skadans storlek.
PASSAGE GENOM BLODHJÄRNBARRIÄREN GER ÖKAD POTENTIAL
Vid traumatisk hjärnskada öppnas blodhjärnbarriären och i det fallet finns därför redan förutsättning för cyklosporin-A att motverka nervcellsdöd i hjärnan vid sådana tillfällen. Dessutom har bolaget indikationer på att barriären även öppnas vid långvariga epilepsianfall (status epilepticus) vilka orsakar nervcellsskador. Status epilepticus är därför ytterligare ett möjligt tillämpningsområde för NeuroSTAT. Marknadspotentialen enbart för den indikationen uppgår enligt nyemissionsprospektetet från 2010 till omkring 1 miljard USD. NeuroVive bedriver avancerad forskning kring att få andra cyklosporiner som också är cyklofilin-D-hämmare att korsa blod-hjärnbarriären (BBB) och på så sätt i en framtid kunna skapa nya läkemedel för behandling av akuta nervcellsskador vid t ex stroke, ryggmärgsskador och hjärnskador vid hjärt- och kärlkirurgi samt hjärtstopp. Eventuellt krävs även förbättrad passage av BBB vid status epilepticus.
NeuroVives forskningschef citerades i en nätartikel i en tidning från Nature-koncernen från maj 2009 :
"I´m sure that knowing the structure of P-gp will help us to change the cyclosporine molecule to make it pass into the brain."
http://www.nature.com/scibx/journal/v2/n19/full/scibx.2009.773.html
En annan forskare har dock uppfattningen att det kommer att bli svårare eftersom det är många transportörer som samverkar.
Det gäller alltså hur i det läget nya kunskaper om en proteinmolekyl P-gp som finns på de endotelceller som ingår i blodhjärnbarriären och som slussar ut vissa molekyler i blodet kan utnyttjas av NeuroVive för att designa en cyklosporinanalog och/eller nytt bärarmedium så att man ändrar egenskaperna för att molekylen skall kunna lyckas passera BBB. Uttalandet då av forskningschefen lät i alla fall hoppfullt även om jag misstänker att det kan bli en tidsskrävande och svår utvecklingsprocess. Det är inte heller säkert att man löser problemet enbart genom att undvika en bindning till utslussningspumpen P-gp och man måste troligen parallellt studera flera alternativa lösningar för att få preparatet att passera BBB. Förutom molekyldesign kan man utvärdera om man på annat sätt kan reglera passagen, utnyttja andra biologiska mekanismer eller administrera nasalt dvs genom näsan. Bolaget samarbetar dock även med andra forskare som är specialister inom detta område.
Enligt årsredovisningen för 2009 gäller :
"Forskningen har kommit långt och för flera av de aktiva substanser som undersöks finns det dokumenterad användning i människa "
Svenska forskare publicerade i okt 2010 i mycket ansedda Nature en s k review om fynd gällande en celltyp som kallas pericyter som reglerar blodhjärnbarriären och de molekyler som tillåts passera in i hjärnan. Fynden hoppas man på lång sikt ska kunna leda till behandling av bl a stroke i framtiden när mekanismerna på molekylnivå är mer kända så att rätt molekylär "nyckel" hittas. De nya rönen innebär en ökad sannolikhet för att NeuroVive i framtiden ska kunna använda kanske t o m NeuroSTAT i dess nuvarande form dvs med ett oförändrat cyklosporin-A som därmed skulle kunna passera blodhjärnbarriären och verka nervcellsskyddande vid t ex stroke.
Länk till nyheten : http://ki.se/ki/jsp/polopoly.jsp?d=130&a=108516&l=sv&newsdep=130
En färsk preklinisk studie från 2010 som försökte skapa en stroke-modell med unga möss visade att tillfört cyklosporin-A ökade buffringsförmågan hos mitokondrierna av kalciumjoner, dvs samma mekanism som vid TBI, och därmed gav en viss nervcellsskyddande effekt vid måttlig skada. Så om cyklosporin-A kan fås att passera BBB i människa vid stroke i framtiden är det sannolikt att det också kan verka nervcellsskyddande genom att öka buffringsförmågan av kalciumjoner hos mitokondrierna. Hur stor en sådan nervcellsskyddande effekt blir får framtida studier visa om/när man först lyckats få cyklosporin-A att verkligen passera BBB vid stroke.
Länk till abstractet : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20599982
NeuroVive kom i oktober 2010 med en potentiellt enormt värdeskapande nyhet gällande samarbete med ett holländskt bolag, to-BBB technologies, om blodhjärnbarriären (BBB) och stroke. Stroke-marknaden är enormt stor och denna mycket stora potential blir nu mer sannolik att den kan komma att bearbetas. Mycket FoU kan återstå men samarbetsavtalet är ett viktigt steg mot att även nå strokemarknaden med patenterade nervcellsskyddande cyklosporinbaserade preparat. Dessutom är detta även tillämpbart för indikationerna ryggmärgsskada och hjärnskador vid hjärt- och kärlkirurgi samt hjärtstopp. Vid alla dessa tillstånd krävs att den nervcellsskyddande substansen passerar BBB för att behandlingen ska ha möjlighet att fungera. Eftersom NeuroVive länge hade utvärderat en BBB-strategi och eventuella samarbetspartner verkar det som att efter moget övervägande hittat en lämplig partner.
http://www.aktietorget.se/NewsItem.aspx?ID=56437
Marknadspotentialen inom stroke anses vara ca 10 miljarder dollar och årligen drabbas omkring 15 miljoner människor i hela världen. Cyklosporin-A har utöver bl a en allmän effekt på alla kroppens cellers mitokondrier (vilket t ex skapar möjlighet till neuroprotektion vid TBI etc) även en verkan som stimulerar till nybildning av celler.
FLERA PATENT OCH ORPHAN DRUG DESIGNATION GER FÖRDELAR
Bolaget har en bred patentportfölj för cyklosporiner som används i läkemedel för nervcellsskydd vid akuta tillstånd. Detta användarpatent gäller till 2016 i USA och 2015 i Europa och övriga länder. 2010 beviljades Orphan Drug Designation i både USA och EU för måttlig till svår TBI (i USA även för öppen skada) vilket ger NeuroVive exklusivitet för cyklosporin-A-preparat i 7 resp 10 år räknat från eventuellt erhållet marknadstillstånd samt regulatorisk hjälp m m. NeuroVive planerar att göra motsvarande ansökan för status epilepticus (långvariga epilepsianfall) i USA och EU. Dessutom har bolaget inlett arbete med att försöka förlänga den ordinarie patenttiden med 5 år vilket enligt bolagets prospekt kan erhållas pga lång utvecklingstid. Det gäller även beredningsformen med det biverkningsgynnsamma bärarmediet där deras patent går ut 2012. Det har trots attraktiva marknader hittills inte startat några andra kliniska studier med cyklosporiner inom neuroprotektion av konkurrerande bolag, vilket styrker bilden av att skyddet där är starkt.
KONKURRENTER
Många preparat i fas 3 inom TBI har misslyckats de senaste decennierna. Det finns ett antal konkurrenter som har olika förslag till andra produktlösningar för att nå neuroprotektion men NeuroVive gjorde i nyemissionsprospektet per 15 april 2010 bedömningen att inget bolag av de konkurrenter som kommit längst har visat på samma kliniska potential för TBI som NeuroSTAT. Inte heller i publicerade djurförsök har konkurrenters preparat haft lika stor nervcellsskyddande effekt enligt bolaget där cyklosporin-A har räddat upp till 84 % av nervcellerna från död, vid infusionsbehandling i en vecka. Cyklosporin-A är enligt bolaget den enda kända substansen i nuläget som kan skydda mitokondriernas funktion, säkerställer cellernas energiförsörjning och därmed motverkar celldöd. BHR Pharma, LLC har kommit långt med utvecklingen av en progesteronbaserad läkemedelskandidat för behandling av svår TBI, dvs en snävare indikation än för NeuroSTAT. Det pågår fas 3-studier med deras progesteronpreparat. KeyNeurotek har slutfört en fas 2a-studie inom TBI med en dubbel cannabinoid-receptoragonist. Flera konkurrenter kan vara intressanta för NeuroVive som potentiella förvärvsobjekt eller samarbetspartners inom FoU eller kliniska studier. Kanadensiska Isotechnika Pharma har utvecklat cyklosporinanaloger utan immunosuppressiv effekt och NeuroVive har fört samtal med dem om samarbete. Andra nervcellsskyddsmässigt lovande analoger dvs den s k andra generationens cyklosporiner är NIM 811 och Debio 025 som testats i samarbete med Novartis och Debiopharm vilka haft andra indikationer som mål med substanserna i fråga. Om något annat bolag skulle lyckas slå sig in på denna marknad för nervcellsskydd vid TBI med en konkurrerande, dvs ej cyklosporinfamilj-baserad och därmed av NeuroVive ej patenterad eller Orphan Drug Designation-skyddad metod gynnar det även NeuroVive i viss utsträckning eftersom marknaden är så stor och läkemedelsjättarnas fokus då i högre grad kommer riktas dit vilket ökar deras intresse för inlicensiering av nya läkemedel på denna ännu obearbetade mångmiljardmarknad. Det borde finnas utrymme för åtminstone 2-3 st olika kompletterande preparat med skilda verkningsmekanismer och inte bara specifikt inriktade på neuroprotektion utan även bredare verkande substanser att dela på marknaden för traumatiska hjärnskador. Av denna anledning är konkurrensen inget stort hinder för NeuroVive utan det viktigaste är att bolaget är framgångsrikt i sina egna kliniska studier. Inom reperfusionskada efter hjärtinfarkt planerar Trophos att inleda en proof of concept fas 2a-studie under senare delen av 2011 vilket dock innebär att NeuroVives CicloMulsion ligger klart före i utveckling i en extern fas 3-studie. Trophos preparat uppges ha liknande effekt på mPTP som cyklosporin-A men binder till en annan molekyl. Eftersom marknaden i detta fall är betydligt större än för TBI finns det teoretiskt sett utrymme för ännu fler konkurrerande läkemedel. Detsamma gäller för stroke där D-pharm har en pågående fas 3-studie med ett preparat med en annan mekanism än cyklosporiner. För samtliga indikationer ovan är det dessutom inte omöjligt att vissa läkemedel kan komma att kombineras för bästa total effekt.
RISKER
I nuläget när bolaget efter registrering är färdigt med utvecklingen av CicloMulsion till marknadens bästa cyklosporinbaserade läkemedel för immunförsvarshämning vid transplantationer känns det som de största fundamentala riskerna de närmaste åren för bolagets värdering är huruvida licensavtalet för CicloMulsion dröjer eller helt uteblir. En avsevärd risk värderingsmässigt men som kan materialiseras först på några års sikt är om NeuroSTATs fas 2b/3-studie inom TBI inte blir framgångsrik och hjärtinfarktstudien inte heller lyckas bra liksom senare stroke-studier. Novartis preparat Sandimmune Injection är storsäljare utan patent eller exklusivitet på marknaden för immunhämning vid transplantation. En utebliven patentförlängning avseende formuleringen med bärarmediet på den marknaden efter 2012 minskar ändå pris- och royaltypotentialen för CicloMulsion inom transplantation. För indikationen hjärtinfarkt kan det bli mer betydelsefullt eftersom den marknaden är så stor och ännu obearbetad. Målkurskalkylen nedan räknar dock inte med något patentskydd alls för indikationen hjärtinfarkt.
Aktieantalet ökade i maj 2010 till ca 14.94 M efter nyemissionen på 1:7 a 21 kr . NeuroVive tillfördes ca 36 Mkr netto. Exkl nyemissionen var kassaflödet negativt 2010 med omkring 10 Mkr och kassan 27.8 Mkr vid utgången av samma år. Den relativt begränsade kostnadsmassan beror på att NeuroVive har en ytterst slimmad organisation med få formellt anställda. Tillsammans med eventuell startintäkt och royalty från transplantationsmarknaden kan sannolikt det mesta eller hela NeuroVives kapitalbehov framöver täckas under överskådlig tid, vilket emellertid förutsätter att ett acceptabelt licensavtal avseende CicloMulsion sluts senast någon gång under första halvåret 2012. Framtida nyemissioner kan således inte uteslutas på detta stadium. NeuroVive ämnar dock i samband med den egna fas 2b/3-studien inom TBI att ta kontakt med större läkemedelsbolag för delfinansiering och/eller utlicensiering av NeuroSTAT så att det externa kapitalbehovet eventuellt kan undvikas helt även utan ett licensavtal för CicloMulsion inom transplantation. Kortsiktigt kommer aktiens risknivå mätt som volatiliteten eller betavärdet fortsätta att vara mycket hög som brukligt är för marknadsnoterade forskningsbolag. Aktien kommer vara starkt nyhetsdriven och det finns många kurspåverkande händelser att vänta 2011-2012.
MÅLKURSKALKYL
I min målkurskalkyl noterar jag först att, givet ett licensavtal för CicloMulsion som immunhämmare, kommer royaltyn till NeuroVive avseende transplantationsmarknaden 2017 fördela sig mellan ett ökande intäktstillskott fr o m någon gång 2012-2013 på ett i volym litet, f n uppskattat till 10-30 M dollar, intravenöst framtida blivande högprissegment som med det cremoforfria CicloMulsion som jag antar uppgå till 350 Mkr enligt ovan (t ex pga ett antaget 5-faldigat pris givet 1 % i volymandel eller endast 67 % högre pris givet 3 % volymandel), och ett några år senare grovt uppskattat intäktstillskott på 35 Mkr (uppkommet som 5 % royalty på 0.7 Mdr kr i försäljning) från ett mycket stort lågprissegment för peroral administration av CicloMulsion uppgående till knappt 7 Mdr kr. Avdraget royalty 30 % till CicloMulsion AG uppskattar jag nettointäkterna år 2017 till 0.7 x (35 + 35) Mkr = 49 Mkr där royaltyn i procentenheter på högprissegmentet antagits till 10 % men alltså betydligt lägre, 5 %, på det perorala lågprissegmentet där konkurrensen från andra Cremophor EL-fria cyklosporinpreparat kan antas vara avsevärt hårdare. Dessa intäkter eller partnerskap i samband med den egna fas 2b/3-studien antas medföra att någon ytterligare nyemission inte behövs. Sannolikheten att ett licensavtal nås för CicloMulsion antas vara 50 % och det bör främst avgöras av om patentet avseende beredningen med det biverkningsfria bärarmediet kan förlängas eller ej. Resterande sannolikhet avser således att ett licensavtal helt uteblir inom transplantation vilket antas medföra ett behov av kapitaltillskott på i nuvärde 50 Mkr behövs som rörelsekapital tills NeuroSTAT beräknas ge intäkter via partneravtal inom TBI. Med 50 % risk för det blir väntevärdet av kapitalbehovet 50 % x 50 Mkr = 25 Mkr i nuvärde.
Enbart TBI-marknaden i EU och USA kan uppskattas till omkring 10 Mdr kr enligt NeuroVives PM 2 mars 2011. Jag räknar i nuläget endast med marknaden i EU och USA och att NeuroVives intäkter från TBI år 2017 kommer att uppgå till 300-600 Mkr , efter 30 % marknadsandel och 10-20 % royalty, vilket ändå ger utrymme för någon eller några konkurrenter vilka också kan tänkas slå sig in där, t ex BHR Pharma, LLC och KeyNeurotek. Generellt finns ofta flera läkemedel ute på marknaden för en och samma samma indikation, t ex pga av att olika patientgrupper kan behöva olika preparat. Efter den externa kombinerade fas 1-2-studien i USA med cyklosporin-A inom TBI som blev klar 2008 brukar man erfarenhetsmässigt uppskatta att sannolikheten för att NeuroSTAT når denna marknad är omkring 65 %. Jag räknar således med att det är 35 % risk att NeuroSTAT blir helt värdelöst efter fas 2b/3-studien. Därmed blir väntevärdet i nuläget av royalty år 2017 för TBI 0.65 x (300 till 600) Mkr och 176 till 351 Mkr efter betald royalty 10 %.
Då blir de sammanlagda förväntade nettointäkterna 2017 för NeuroVive inom TBI och transplantation omkring 50 % x 49 Mkr + (176 till 351 )Mkr =ca 200 till 376 Mkr. Kostnaderna i bolaget - förutom redan inräknad betald royalty till CicloMulsion AG - bör i det skedet grovt uppskattat inte uppgå till mer än storleksordningen 50 Mkr. Väntevärdet av en vinstprognos före skatt 2017 skulle därmed kunna grovt uppskattas till ca 150 till 326 Mkr med dessa förutsättningar, vilket i nuvärde blir ca 85 till 184 Mkr med 10 % avkastningskrav. Med ett bedömt rimligt p/e-tal 12 och schablonskatt 26.3 % blir värdet ca 749 till 1625 Mkr. Avdraget väntevärdet av det externa kapitalbehovet på 25 Mkr enligt ovan blir bolagsvärdet nu avseende transplantation och TBI 724 till 1600 Mkr vilket motsvarar ca 48 till 107 kr per aktie. En högre kalkylränta behövs inte eftersom den fundamentala risken redan är kompenserad för i uppskattade sannolikheten 65 % ATT NeuroVive över huvud taget får ut NeuroSTAT på TBI-marknaden och sannolikheten 50 % ATT CicloMulsion når transplantationsmarknaden.
Efter samarbetsavtalet med to-BBB bedömer jag att sannolikheten att NeuroVive når stroke-marknaden har ökat signifikant så att även denna indikation bör ges ett, dock försiktigt, nuvärde i målkursen. Med en bedömd marknadsstorlek på 70 Mdr kr, marknadsandel 30 % och royalty 10-20 %, och antaget att NeuroVive endast får hälften av nettointäkterna och to-BBB den andra hälften, blir NeuroVives intäkter 1050 till 2100 Mkr vilket minus 10 % i royalty till CicloMulsion AG blir 945 till 1890 Mkr. Slutligen antas sannolikheten att NeuroVive (och to-BBB) till år 2020 har lyckats med produktutvecklingen och lanseringen och att få dessa intäkter till endast 10 % eftersom en del FoU återstår innan kliniska prövningar och det är inte säkert att NeuroVive får förlängt användarpatent. Det innebär att denna analys f n räknar med att det är 90 % risk att stroke-indikationen ger ett noll-utfall. Själva den neuroprotektiva effekten av en cyklosporinvariant som fås att passera BBB har dock sannolikt åtminstone någorlunda god effekt så det är ingen helt oprövad strategi i detta fall. Detta ger ett väntevärde på nettointäkterna före skatt för stroke år 2020 på ca 95 till 189 Mkr. Efter skatt blir det ca 70 till 139 Mkr. Vilket med bedömt rimligt ett p/e-tal på 12 medför ett tillskott i motiverad kurs 2020 på 56 till 112 kr. Med 10 % avkastningskrav (eftersom sannolikhetsfaktorn 10 % redan applicerats) fås tillskott i målkursen på ca 24 till 48 kr.
För indikationen hjärtinfarkt antas en marknadspotential på omkring 35 miljarder kr, dvs hälften av strokemarknaden trots att betydligt fler får hjärtinfarkt och dessutom betydligt fler överlever och kan bli föremål för behandling. Det kommer sannolikt revideras när bättre underlag fås. NeuroVive har ett patent på ett Cremophor EL-fritt bärarmedium till den verksamma substansen cyklosporin-A, vilket dock löper ut 2012. Det ska emellertid kunna förlängas fem år enligt NeuroVive pga lång utvecklingstid, men kalkylen räknar ändå med låg marknadsandel och royalty som om patentet har gått ut. Det är dock NeuroVive som först kan ha ett cyklosporin A-baserat läkemedel med marknadstillstånd och därför kan en licenstagare av CicloMulsion få en viktig first mover advantage på marknaden även utan patent om preparatet ges marknadstillstånd och som kan injiceras utan risk för anafylaktisk chock vilket Sandimmune Injection anars kan ge. Jag räknar med att CicloMulsion långsiktigt i genomsnitt tar 20 % av marknaden där den måttligare andelen får spegla generikakonkurrensen över tiden. Att cyklosporin-A har en lovande effekt på hjärtinfarktpatienter visade redan bl a den franska externa pilotstudien, och mekanismen är densamma som vid mitokondriebaserat nervcellsskydd för t ex TBI, men med den skillnaden att det gäller andra cellers dvs hjärtcellers mitokondrier. Cyklosporin-A kan binda till cyklofilin-D även i dessa och därmed öka kalciumjonbuffringsförmågan i mitokondrierna och motverka mPTP vilket verkar cellskyddande vid reperfusionskador vid hjärtinfarkt. Sannolikheten att CicloMulsion når marknaden för hjärtinfarkt kan antas vara likartad som för TBI eftersom de respektive inledande kliniska studierna var snarlika i upplägg och utfall och verkningsmekanismen åtminstone delvis densamma. En vanlig procentsats för framgång är 65 % i en fas 3-studie. I detta fall med en beprövad läkemedelssubstans CsA som redan används som immunhämmare och med många olika studier genomförda inkl en fas 2a pilotstudie med uppföljare som visar den mitokondrieskyddande effekten och med mekanismen klarlagd känns 65 % rimligt. Då blir väntevärdet av CicloMulsion marknadsandel 65 % x 20 % x 35 Mdr kr =4550 Mkr . Royaltyn antas i genomsnitt bli endast 5 % vilket får spegla generikakonkurrensen utan en beviljad patentförlängning av formuleringen med det biverkningsmässigt gynnsamma bärarmediet, vilket ger 228 Mkr. Royalty till CicloMulsion AG bortfaller vid utgånget patent. Efter skatt fås ett vinstbidrag på ca 11.2 kr/aktie. Värdetidpunkten antas vara 2016. Räknar man således med 5 års diskontering till 10 % avkastningskrav fås ett nuvärde på vinst/aktie-bidraget uppgående till ca 7.0. P/e-talet sätts till mer försiktiga 8 på denna sannolikt alltmer mer konkurrensutsatta marknad vilket ger ett målkursbidrag på 56 kr avseende indikationen hjärtinfarkt.
Därmed blir den riskvägda målkursen för NeuroVive (48 till 107) kr för TBI, transplantation och avdraget kostnader + (24 till 48) kr för stroke + 56 kr för hjärtinfarkt vilket summerat ger ett målkursintervall på 128 till 211 kr 2011.