NeuroVive-analysen

2010-11-11 15:27, Edited at: 2010-11-15 08:41

Analysen är senast uppdaterad 15 nov

SLUMPMÄSSIGT FORSKARRÖN GRUNDEN FÖR NEUROVIVE
NeuroVive Pharmaceutical är ett Aktietorg-noterat biotekniskt forsknings- och läkemedelsutvecklingsbolag från Lund bildat år 2000 vars ursprung egentligen var en biupptäckt vid misslyckad transplantationsforskning från 1993-1994. Nuvarande forskningschefen i NeuroVive ingick i ett team som av en slump fann att cyklosporin-A som passerat blod-hjärnbarriären var kraftigt nervcellsskyddande. Senare har även flera andra oberoende forskargrupper visat i djurförsök att cyklosporin-A är starkt nervcellsskyddande vid traumatiska hjärnskador (TBI).

Citat ur årsredovisningen för 2009 :

"I USA, EU och Japan drabbas årligen mer än en miljon människor av traumatiska hjärnskador. Traumatisk hjärnskada är ett allvarligt problem, som kan drabba vem som helst. Vanliga orsaker är att huvudet och således hjärnan skadas i samband med trafikolyckor eller fall. När hjärnan skadas tar nervcellerna omedelbar skada. Skadan mognar och förvärras emellertid flera dagar efter tillbudet vilket i många fall får en väsentlig effekt på den totala skadeverkningen. Många av de som drabbas av traumatisk hjärnskada får men för livet, vilka varierar beroende på skadans karaktär. Utöver att traumatiska hjärnskador i många fall sänker livskvaliteten för de drabbade och deras anhöriga, bidrar dessa skador till enorma kostnader för samhället. Den stora utmaningen är att kunna reducera nervcellsdöden timmarna och dagarna efter en traumatisk hjärnskada. Det finns i dagsläget inget läkemedel som kan göra detta. Det är här som NeuroVive kommer in i bilden"

LYCKAD FAS 1-STUDIE
30 mars 2010 meddelade NeuroVive att en på alla punkter framgångsrik jämförande studie mellan deras preparat för injektion NeuroSTAT och det etablerade cyklosporinpreparatet med immunförsvarshämmande funktion vid transplantationer Sandimmune Injection från Novartis. Båda preparaten innehåller den beprövade aktiva substansen cyklosporin-A som är en cyklisk peptid som kommer från svampriket och är ett vid organtransplantationer effektivt immunhämmande medel som verkar genom att hämma aktiviteten av calcneurin i T-lymfocyter, vilket leder till hämmad produktion av lymfokiner, bl a interleukin-2. NeuroSTAT har dock ett bärarmedium som består av en biverkningsfri fettemulsion, medan Sandimmun Injection har ett betydligt mer biverkningsframkallande bärarmedium bestående av cremofor (ungefärligen mest ricinolja) och alkohol (CremophorEL). Eftersom NeuroSTAT innehåller samma verksamma beståndsdel var resultatet att preparaten är bioekvivalenta förväntat, men att NeuroSTAT uppvisade lindrigare biverkningar är en väsentlig konkurrensfördel. Den sämre biverkningsprofilen för Sandimmune Injection kan emellertid dämpas med antiinflammatorisk behandling med kortison, vilket också under studiens gång krävdes av myndigheter för att få slutföra studien, eftersom några fall av medelsvår och svår – livshotande – anafylaktisk reaktion uppkom hos en relativt hög andel av försökspersonerna, 2 av 19.

UTLICENSIERING AV CICLOMULSION VIKTIG BONUSTRIGGER
Potentialen i NeuroVive är trots årets kurslyft fortfarande mycket stor och risken i bolaget bör vara klart lägre än innan de kliniska resultaten av fas 1-studien fanns tillgängliga. Nu kan ansökan om registrering av preparatet göras och utlicensiering kan ske vilket är avsikten nu för just denna tillämpning som immunhämmare, exempelvis till just Novartis. I aug 2010 meddelade att produktnamnet ändras till CicloMulsion för indikationen transplantation för att tydligare koppla preparatets namn till dess bärarmediums gynnsamma biverkningsprofil. Kortison som i nuläget är en av tre olika befintliga läkemedelstyper som används vid behandling i samband med transplantationer anses vara på väg ut från marknaden, vilket beror på att man vill komma ifrån kortisonets relativt omfattande biverkningar. CicloMulsion kan däremot ges till transplantationspatienter utan ett specifikt krav och behov av kortison för biverkanslindring. CicloMulsion behöver inte spädas ut som Sandimmune Injection vilket ger snabbare behandling och eliminerar risk för fel i doseringen pga utspädningen.

Enbart som immunförsvarshämmande vid transplantationer blir marknadspotentialen för intravenös behandling - där CicloMulsion kan ersätta Sandimmune Injection - enligt bolagets egna uppgifter tidigare omkring 350-4200 Mkr (50-600 MUSD) då hänsyn tagit att denna produkt antas kunna prissättas 5-20 ggr högre än Sandimmune Injection. Ett cancerpreparat med utbytt bärarmedium fick som exempel t o m ett nästan 30 ggr högre pris. Den mest sannolika licenstagaren Novartis skulle också ha mycket att vinna på att sälja ett preparat som de kan ta avsevärt mer betalt för, och således bör en licensiering vara en "win-win"-situation för Novartis och NeuroVive. Det finns därför en stor och i tiden relativt nära kurspotential enbart i värdet av den planerade utlicensieringen av CicloMulsion. 30 % av den royalty som NeuroVive erhåller ska avgå i form av royalty som bolaget i sin tur ska betala deras lipidemulsion-leverantör CicloMulsion AG.

Uppsidan är som framgår ovan mycket stor värdemässigt i de allra bästa utfallen med beaktande av enbart denna i tiden närliggande tillämpnings intäktspotential. NeuroVive planerar även att ta fram CicloMulsion i en peroral lösning som immunförsvarsdämpande vid transplantation, dvs som ges via munnen. En fas 1-studie planeras till 2011-2012 för denna tillämpning och det betyder att licensintäkter kan börja komma omkring 2012-2013 på en totalmarknad värd knappt 1 Mdr dollar per år. Det kan alltså även i detta fall bli frågan om en ganska hög royalty till bolaget i absoluta tal eftersom marknaden är så stor. Om CicloMulsion säljer bra på den mindre marknaden för intravenös behandling väntas det öka möjligheterna att ta marknadsandelar på den mycket stora perorala marknaden när läkare tenderar att välja samma leverantör. NeuroVives patent på det cremoforfria bärarmedlet gäller även för peroral lösning. Hela transplantationsområdet ses dock av bolaget som en bonus med ett välkommet extra kassaflödestillskott.

NEUROPROTEKTION FÖR OLIKA AKUTA TILLSTÅND ÄR HUVUDINDIKATIONER FÖR NEUROSTAT
NeuroVives huvudinriktning är cyklosporinbaserade läkemedel för reduktion av nervcellsskador vid akuta tillstånd för vilket man har ett brett världsomfattande användarpatent. En eventuell ytterligare bonus för NeuroSTAT är som cellskyddande behandling i samband med hjärtinfarkt. Vid dessa indikationer ger man normalt inte kortisonbehandling och därför blir konkurrensfördelarna för NeuroSTAT gentemot Sandimmune Injection ännu större än vid transplantationer, även om bolagets användarpatent inom nervcellsskydd i praktiken redan utesluter konkurrerande cyklosporinpreparat t ex när det gäller traumatiska hjärnskador. Cyklosporin-A är en s k cyklofilin-D-hämmare och kan därigenom öka överlevnaden hos nervceller genom att skydda mitokondrierna och nervcellerna i övrigt vid t ex skallskador då onormalt stora mängder kalcium tränger in i cellerna. Med tillfört cyklosporin-A ökas buffringsförmågan av kalciumjoner (Ca++) i mitokondrierna och därmed minskar risken att dessa läcker ut genom ett permeabelt membran mPTP . Membranets genomsläpplighet för Ca++ minskar när cyklosporin-A binds till cyklofilin-D. Höga cytoplasmatiska koncentrationer av kalciumjoner stressar nervcellen och kan aktivera mekanismer som orsakar celldöd. Eftersom nervceller inte nybildas i samma utsträckning som andra celler är det extra viktigt att dessa celler överlever.

Tre nya vetenskapliga studier varav en egen och eventuellt ett par externa är aktuella. De båda externa kliniska studierna gäller dels en fas 3-studie i USA för att avgöra hur effektivt cyklosporin-A (CsA) reducerar nervcellsskador i samband med hjärnskador vid trauman förkortat TBI (Traumatic Brain Injury, över 800 skallskadade, sannolikt med NeuroSTAT) och dels en stor fransk fas 2-studie för att undersöka om CsA reducerar cellskador vid hjärtinfarkt (3600 hjärtinfarktpatienter, eventuellt med NeuroSTAT). De externa studierna kommer inte kosta inte bolaget så mycket mer än själva preparatåtgången, men om och i så fall när de blir av är ännu okänt och det finns ingen garanti att de utförs med NeuroSTAT även om det vore mest logiskt eftersom biverkningarna är lägre än för Sandimmune Injection och i fallet TBI har NeuroVive ett användarpatent. Hjärtforskaren M Ovize har i ett par reviews publicerade i oktober 2010 uttryckt att en icke immunhämmande cyklosporinanalog vore att föredra framför CsA vilket kan minska chansen för att den franska hjärtstudien med NeuroSTAT verkligen blir av, även om NeuroVive tydligen inte håller med mig i min bedömning. Den egna studien är en fas 2b-studie gällande NeuroSTATs effekt på nervcellsskador vid TBI (200 skallskadade). Man planerar att bl a utföra en helt ny typ av funktionsbedömning vid hjärnskada hos vuxna som ett behandlingsmått s k amplitudintegrerat EEG som speglar hjärnans elektriska aktivitetsgrad.

GENOMFÖRDA EGNA OCH EXTERNA STUDIER GER STORA MÖJLIGHETER FÖR NEUROSTAT
I båda dessa viktiga tillämpningar nämnda i föregående stycke, dvs TBI och hjärtinfarkt, finns redan forskning gjord som indikerar att cyklosporin-A har en positiv nervcellsskyddande resp. cellskyddande effekt, och när det gäller TBI har en statsfinansierad kombinerad fas 1 och fas 2-studie i USA genomförts som var klar hösten 2008 . NeuroVives sammanfattning av den lydde : http://www.neurovive.se/press/2008/081008_cyklosporin_sakert_vid_traumatiska_hjarnskador.php
Länk till den amerikanska studien : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2770729/

Genom de externa studierna är mycket vunnet för NeuroVive i form av tid och utvecklingskostnader. Om den av samma forskare (Bullock och Young) planerade externa fas 3-studien i USA av samma forskare om den genomförs med NeuroSTAT och blir framgångsrik kan det innebära att NeuroSTAT får börja marknadsföras i USA redan 2014 -2015 för denna viktiga indikation. Det skulle i så fall innebära att NeuroVive plötsligt har en läkemedelskandidat i fas 3, vilket vore en kraftigt värdehöjande händelse för bolaget och därmed för aktien. Studien är dock beroende av statlig amerikansk finansiering från National Institutes of Health (NIH) men förberedande anslag har erhållits.

Samma höst 2008 presenterades unika fynd av forskare knutna till NeuroVive, inkl forskningschefen i bolaget. De presenterade fynd som bekräftade verkningsmekanismen för NeuroSTATs verksamma beståndsdel cyklosporin-A i mänsklig hjärnvävnad och att mitokondrierna i nervcellerna klarar sig bättre efter dess tillförsel. NeuroVives sammanfattning :

http://www.neurovive.se/press/2008/081112_unika_vetenskapliga_fynd_i_mansklig_hjarnvavnad.php
Länk till abstractet : http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?mID=1981&sKey=2fd32eb1-4c82-453e-aaf1-6e6aac30bff1&cKey=01119a4f-1b27-45c5-8367-40c4b2c6ede8&mKey={AFEA068D-D012-4520-8E42-10E4D1AF7944}
http://www.neurovive.se/press/2008/080828_stort_intresse_och_potential_for_cyklosporin.php
Länk till den franska studien publicerad i ansedda New England Journal of Medicine : http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa071142
http://www.nature.com/scibx/journal/v2/n19/full/scibx.2009.773.html
Det gäller alltså hur i det läget nya kunskaper om en proteinmolekyl P-gp som finns på de endotelceller som ingår i blodhjärnbarriären och som slussar ut vissa molekyler i blodet kan utnyttjas av NeuroVive för att designa en cyklosporinanalog och/eller nytt bärarmedium så att man ändrar egenskaperna för att molekylen skall kunna lyckas passera BBB. Uttalandet då av forskningschefen lät i alla fall hoppfullt även om jag misstänker att det kan bli en tidsskrävande och svår utvecklingsprocess. Det är inte heller säkert att man löser problemet enbart genom att undvika en bindning till utslussningspumpen P-gp och man måste troligen paralellt studera flera alternativa lösningar för att få preparatet att passera BBB. Förutom molekyldesign kan man utvärdera om man på annat sätt kan reglera passagen, utnyttja andra biologiska mekanismer eller administrera nasalt dvs genom näsan. Bolaget samarbetar dock även med andra forskare som är specialister inom detta område. Enligt årsredovisningen för 2009 gäller :"Forskningen har kommit långt och för flera av de aktiva substanser som undersöks finns det dokumenterad användning i människa "
nyheten.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20599982
http://www.aktietorget.se/NewsItem.aspx?ID=56437
KONKURRENTER
Många preparat i fas 3 inom TBI har misslyckats de senaste decennierna. Det finns ett antal konkurrenter som har olika förslag till andra produktlösningar för att nå neuroprotektion men NeuroVive gjorde i nyemissionsprospektet per 15 april 2010 bedömningen att inget bolag av de konkurrenter som kommit längst har visat på samma kliniska potential för TBI. Inte heller i publicerade djurförsök har konkurrenters preparat haft lika stor nervcellsskyddande effekt enligt bolaget men där cyklosporin-A har räddat upp till 84 % av nervcellerna från död, vid infusionsbehandling i en vecka. Cyklosporin-A är enligt bolaget den enda kända substansen i nuläget som kan skydda mitokondriernas funktion, säkerställer cellernas energiförsörjning och därmed motverkar olika mekanismer som orsakar celldöd. NeuroVive har användarpatent på olika cyklosporinsubstanser för nervcellsskydd vid akuta tillstånd i hjärnan, t ex TBI. I nyemissionsprospektet från 2010 omnämns inte konkurrenten BHR Pharma, LLC som kommit långt med ett progesteronpreparat som anses lovande. Amerikanska National Institutes of Health (NIH) sponsrar en nu pågående fas 3-studie inom TBI med detta progesteronpreparat. KeyNeurotek har slutfört en bedömt lyckad fas 2a-studie inom TBI med en dubbel cannabinoid-receptoragonist. Flera konkurrenter kan vara intressanta för NeuroVive som potentiella förvärvsobjekt eller samarbetspartners inom FoU eller kliniska studier. Kanadensiska Isotechnika Pharma har utvecklat cyklosporinanaloger utan immunosuppressiv effekt och NeuroVive har fört samtal med dem om samarbete. Andra nervcellsskyddsmässigt lovande analoger dvs den s k andra generationens cyklosporiner är NIM 811 och Debio 025 som testats i samarbete med Novartis och Debiopharm vilka haft andra indikationer som mål med substanserna i fråga. Om något annat bolag skulle lyckas slå sig in på denna marknad för nervcellsskydd vid hjärntrauma med en konkurrerande, dvs ej cyklosporinfamilj-baserad och därmed av NeuroVive ej patenterad, metod gynnar det även NeuroVive i viss utsträckning eftersom marknaden är så stor och läkemedelsjättarnas fokus då i högre grad kommer riktas dit vilket ökar deras intresse för inlicensiering av nya läkemedel på denna mångmiljardmarknad. Det borde finnas utrymme för åtminstone 2-3 olika kompletterande preparat med skilda verkningsmekanismer och inte bara specifikt inriktade på neuroprotektion utan även bredare verkande substanser att dela på marknaden för traumatiska hjärnskador men samtidigt innebär varje tillkommande konkurrent på marknaden att utrymmet för t ex NeuroSTAT minskar, allt annat lika.

RISKER
I nuläget när bolaget är, efter registrering, färdigt med utvecklingen av CicloMulsion till marknadens bästa cyklosporinbaserade läkemedel för immunförsvarshämning vid transplantationer känns de största riskerna de närmaste åren fundamentalt sett värderingsmässigt utgöras av om licensavtalet för CicloMulsion dröjer eller helt uteblir, och NeuroSTAT varken skulle få Orphan Drug Designation i USA eller förlängd patenttid vilket främst skulle kunna minska framtida royalties där inom bolagets huvudområde neuroprotektion, allt annat lika. I Europa har ju redan Orphan Drug Designation erhållits för NeuroSTAT. En avsevärd risk värderingsmässigt men som kan materialiseras först på mycket lång sikt är om NeuroSTAT inte framgångsrikt passerar fas 3 inom TBI och senare inte heller inom stroke. Novartis preparat Sandimmune Injection säljs redan nu utan exklusivitet på marknaden för immunhämning vid transplantation så en utebliven patentförlängning avseende bärarmedlet på den marknaden efter 2012 för CicloMulsion bör inte vara en så väldigt stor nackdel, medan det för indikationen hjärtinfarkt skull kunna bli mer betydelsefullt eftersom den marknaden är obearbetad nu. Aktieantalet har i maj 2010 ökat till ca 14.94 M efter nyemissionen på 1:7 a 21 kr . NeuroVive tillfördes ca 36 Mkr netto. Tillsammans med startintäkt och royalty från transplantationsmarknaden kan det mesta eller allt kapitalbehov framöver täckas under överskådlig tid, vilket emellertid förutsätter att ett acceptabelt licensavtal avseende CicloMulsion sluts senast någon gång under hösten 2011. Framtida nyemissioner kan således inte uteslutas på detta stadium. NeuroVive ämnar dock efter starten av den egna fas 2b-studien inom hjärntrauma att ta kontakt med större läkemedelsbolag för delfinansiering och/eller utlicensiering under eller efter studien så det externa kaptialbehovet kan bli måttligt även utan ett licensavtal för CicloMulsion. Kortsiktigt kommer aktiens risknivå mätt som volatiliteten eller betavärdet fortsätta att vara mycket hög som brukligt är för marknadsnoterade forskningsbolag. En extra förtroenderelaterad risk har uppkommit efter marknadens nya vetskap om att nyemissionsprospektet saknade en viktig konkurrent med ett preparat i fas 3 BHR Pharma, LLC Aktien kommer vara starkt nyhetsdriven och det finns många kurspåverkande händelser att vänta 2010-2011, se triggerlistan nedan.

MÅLKURSKALKYL OCH KURSPOTENTIAL PÅ MYCKET LÅNG SIKT

I min målkurskalkyl noterar jag först att, givet ett licensavtal, kommer royaltyn till NeuroVive avseende transplantationsmarknaden 2017 fördela sig mellan ett ökande intäktstillskott fr o m 2011 på ett i volym litet, f n uppskattat till 10-30 M dollar, intravenöst framtida blivande högprissegment som med det cremoforfria CicloMulsion som jag antar uppgå till åtminstone 350 Mkr enligt ovan (t ex pga ett antaget 5-faldigat pris givet 1 % i volymandel eller endast 67 % högre pris givet 3 % volymandel), och ett några år senare grovt uppskattat intäktstillskott på 80 Mkr ( t ex uppkommet som 5 % royalty på 1.6 Mdr kr i försäljning) från ett mycket stort lågprissegment för peroral administration av CicloMulsion uppgående till ca 7 Mdr kr. Avdraget royalty 30 % till CicloMulsion AG uppskattar jag nettointäkterna år 2017 till 0.7 x (35 + 80) Mkr = ca 80 Mkr där royaltyn i procentenheter på högprissegmentet antagits till 10 % men alltså betydligt lägre på det perorala lågprissegmentet där konkurrensen från Novartis cremoforfria cyklosporinpreparat kan antas vara avsevärt hårdare. Dessa intäkter och utlicensiering av den egna fas 3-studien antas medföra att någon ytterligare nyemission inte behövs, givet att licensavtalet för CicloMulsion nås. Sannolikheten att ett licensavtal nås för CicloMulsion antas minskas med 10 %-enheter varje kalendermånad fr o m november 2010 då sannolikheten antas vara 90 %. Resterande sannolikhet avser således att ett licensavtal helt uteblir och antas kräva ett kapitaltillskott på i nuvärde 50 Mkr behövs som rörelsekapital tills utlicensieringen av NeuroSTAT beräknas ske senast inför den egna fas 3-studien omkring år 2013. Med 10 % risk för det nu blir väntevärdet av kapitalbehovet 10 % x 50 Mkr = 5 Mkr i nuvärde.

Världsmarknaden för TBI kan uppskattas till omkring 1 Mdr dollar. Utgående från bolagets egen potentialangivelse för NeuroSTAT enligt nyemissionsprospektet skulle royaltyn kunna uppgå till omkring 10-20 %. Även vid en lägre dollarkurs kan marknadsstorleken 2017 ändå antas vara i stort sett oförändrad i kronor eftersom USA inte utgör hela marknaden och inflation m m kan påverka storleken uppåt. Traumatiska hjärnskador kommer nämligen sannolikt öka relativt fort i tillväxtekonomier som Kina där biltrafiken ökar snabbt i volym. Jag räknar med att NeuroVives intäkter från TBI år 2017 endast kommer att uppgå till 4 % av väldsmarknaden motsvarande ca 280 Mkr eftersom någon eller eller några konkurrenter också kan tänkas slå sig in där, t ex BHR Pharma, LLC och KeyNeurotek. Det finns utrymme alltså ett utrymme för konkurrenter på TBI-marknaden och generellt finns ofta flera läkemedel ute på marknaden för en och samma samma indikation, t ex pga av att olika patientgrupper kan behöva olika preparat. I antagandet ligger även en liten risk invägd att varken Orphan Drug Designation i USA eller beviljad patentförlängning skulle uppnås.

Efter den externa kombinerade fas 1-2-studien i USA med cyklosporin-A inom TBI som blev klar 2008 brukar man erfarenhetsmässigt mellan fas 2 och 3 dvs nu uppskatta att sannolikheten för att NeuroSTAT når marknaden för nervcellsskydd vid TBI är omkring 65 %. Jag räknar således med att det är 35 % risk att NeuroSTAT blir helt värdelöst efter fas 3-studien. Därmed blir väntevärdet i nuläget av royalty för hjärntrauma 0.65 x 280 Mkr och ca 164 Mkr efter betald royalty 10 %.

Då blir de totala förväntade nettointäkterna 2017 för NeuroVive omkring 90 % x 80 Mkr + 164 Mkr = 236 Mkr. Kostnaderna i bolaget - förutom redan inräknad betald royalty till CicloMulsion AG - bör i det skedet grovt uppskattat inte uppgå till mer än storleksordningen 50 Mkr t ex eftersom NeuroVive planerar att utlicensiera NeuroSTAT redan innan kostsamma fas 3-studier och bolaget har en liten organisation. Väntevärdet av vinsten före skatt 2017 skulle därmed kunna grovt uppskattas till ca 186 Mkr med dessa förutsättningar, vilket i nuvärde blir ca 95 Mkr med 10 % avkastningkrav. Avdraget det förväntade externa kapitalbehovet på 5 Mkr enligt ovan blir bolagsvärdet nu avseende transplantation och TBI (95-5 ) x 0.737 =ca 67 kr per aktie med p/e-tal 15 och efter schablonskatt 26.3 %. En högre kalkylränta behövs inte eftersom den fundamentala risken redan är kompenserad för i uppskattade sannolikheten 65 % ATT NeuroVive över huvud taget får ut NeuroSTAT på TBI-marknaden och sannolikheten 90 % ATT CicloMulsion når transplantationsmarknaden.

När det gäller den franska pilotstudien om cyklosporin och hjärtinfarkt gav NeuroVive denna kommentar 2008 :

För TBI och hjärtsjukdom blir royaltyn till CicloMulsion AG endast 1/3 så hög som vid transplantation och dessa och de övriga tillämpningarnas intäktspotential för NeuroVives NeuroSTAT tillsammans är dessutom betydligt större än för transplantation bl a eftersom det saknas effektiva läkemedel idag nervcellsskyddande resp. cellskyddande effekt idag. Enbart marknaden för traumatisk hjärnskada, TBI, anses uppgå till omkring 7000 Mkr, och NeuroVive har patent på cyklosporinbaserade läkemedel på detta område. De kan bl a därför bli först eller åtminstone mycket tidigt ute med ett effektivt läkemedel mot nervcellsskador vid TBI vilket givetvis innebär en enorm potential pga marknadsstorleken. Bolaget har självt uppskattat NeuroVives potential för royaltyintäkter för huvudområdet TBI till 630-1260 Mkr per år vid dollarkurs 7 kr. Endast 10 % royalty avgår således till CicloMulsion AG. Marknadspotentialen inom hjärtsjukdom är sannolikt betydligt större enligt min bedömning, dock saknas användarpatentets fördel där men patentet för bärarmediumet är tillämpligt i detta och liksom i övriga fall.

FRAMTIDA GENOMBROTT OM BLODHJÄRNBARRIÄREN ÄR NÄRMARE OCH KAN FLERFALDIGA POTENTIALEN
Vid traumatisk hjärnskada öppnas blodhjärnbarriären och i det fallet finns därför redan förutsättning för cyklosporin-A att motverka nervcellsdöd i hjärnan vid sådana tillfällen. Dessutom har bolaget indikationer på att barriären även öppnas vid långvariga epilepsianfall (status epilepticus) vilka orsakar nervcellsskador. Status epilepticus är därför ytterligare ett möjligt tillämpningsområde för NeuroSTAT. Marknadspotentialen enbart för den indikationen uppgår enligt bolaget till omkring 1 miljard USD, dvs i paritet med den för TBI enligt ovan. NeuroVive bedriver avancerad forskning kring att få andra cyklosporiner som också är cyklofilin-D-hämmare att korsa blod-hjärnbarriären (BBB) och på så sätt i en framtid kunna skapa nya läkemedel för behandling av akuta nervcellsskador vid t ex stroke, ryggmärgsskador och hjärnskador vid hjärt- och kärlkirurgi samt hjärtstopp. Eventuellt krävs även förbättrad passage av BBB vid status epilepticus.

NeuroVives forskningschef citerades i en nätartikel i en tidning från Nature-koncernen från maj 2009 :
"I´m sure that knowing the structure of P-gp will help us to change the cyclosporine molecule to make it pass into the brain." Andra forskare har dock uppfattningen att det kommer att bli svårare eftersom det är många transportörer som samverkar. P-gp heter ABCB1 med aktuell nomenklatur.

Svenska forskare publicerade i okt 2010 i mycket ansedda Nature en s k review om fynd gällande en celltyp som kallas pericyter som reglerar blodhjärnbarriären och de molekyler som tillåts passera in i hjärnan. Fynden hoppas man på lång sikt ska kunna leda till behandling av bl a stroke i framtiden när mekanismerna på molekylnivå är mer kända så att rätt molekylär "nyckel" hittas. De nya rönen innebär en ökad sannolikhet för att NeuroVive i framtiden ska kunna använda kanske t o m NeuroSTAT i dess nuvarande form dvs med ett oförändrat cyklosporin-A som därmed skulle kunna passera blodhjärnbarriären och verka nervcellsskyddande vid t ex stroke. Länk till

En färsk preklinisk studie från 2010 som försökte skapa en stroke-modell med unga möss visade att tillfört cyklosporin-A ökade buffringsförmågan hos mitokondrierna av kalciumjoner, dvs samma mekanism som vid TBI, och därmed gav en viss nervcellsskyddande effekt vid måttlig skada. Så om cyklosporin-A kan fås att passera BBB i människa vid stroke i framtiden är det sannolikt att det också kan verka nervcellsskyddande genom att öka buffringsförmågan av kalciumjoner hos mitokondrierna. Hur stor en sådan nervcellskyddande effekt blir får framtida studier visa om/när man först lyckats få cyklosporin-A att verkligen passera BBB vid stroke. Länk till abstractet.

NeuroVive kom i oktober 2010 med en potentiellt enormt värdeskapande nyhet gällande samarbete med ett holländskt bolag, to-BBB technologies, om blodhjärnbarriären (BBB) och stroke. Eftersom enbart stroke-marknden har uppskattats till ca 10 ggr större än marknaden för NeuroVives huvudområde dvs traumatiska hjärnskador blir denna potential nu mer sannolik att den kan komma att bearbetas. Mycket FoU kan återstå men samarbetsavtalet är ett viktigt steg mot att även nå strokemarknaden med patenterade nervcellsskyddande cyklosporinbaserade preparat. Dessutom är detta även tillämpbart för indikationerna ryggmärgsskada och hjärnskador vid hjärt- och kärlkirurgi samt hjärtstopp. Vid alla dessa tillstånd krävs att den nervcellsskyddande substansen passerar BBB för att behandlingen ska ha möjlighet att fungera. Eftersom NeuroVive länge utvärderat en BBB-strategi och eventuella samarbetspartner verkar det som att man nu efter moget övervägande hittat en lämplig partner.

Marknadspotentialen inom stroke anses av bolaget vara enorma 10 miljarder USD motsvarande en vinstpotential för bolaget på mångmiljardbelopp i kronor om man extrapolerar från royaltypotentialen av TBI-marknaden från ovan.

Cyklosporin-A har utöver bl a en allmän effekt på alla kroppens cellers mitokondrier (vilket t ex skapar möjlighet till neuroprotektion vid hjärntrauma etc) även en verkan som stimulerar till nybildning av celler. Mitokondrieeffekten har medfört en potential vid hjärtinfarkt, och tillsammans med den cellregenererande effekten leder detta till en utökad potential för NeuroVive och "öppnar sig en helt ny värld av nya och intressanta indikationer" enligt bolaget. Det kan innebära att NeuroVive har chans att finna fler helt nya tillämpningsområden för cyklosporin-A där de likt gällande neuroprotektion i så fall skulle kunna söka och kanske erhålla nya viktiga användarpatent. Detta medför sannolikt nya intäktsmöjligheter först långt fram i tiden, men patent tas relativt tidigt och skulle även i detta fall vara värdeskapande och ytterligare bredda den långsiktiga potentialen utöver transplantation, neuroprotektion vid olika indikationer och cellprotektion vid hjärtinfarkt.

FLERA PATENT OCH ORPHAN DRUG DESIGNATION ÖKAR KONKURRENSFÖRMÅGAN
Bolaget har en bred patentportfölj för cyklosporiner som används i läkemedel för nervcellsskydd vid akuta tillstånd. Detta patent gäller till 2016 i USA och 2015 i Europa. NeuroVive satsar nu dessutom på att förlänga tiden för marknadsexklusivitet genom ansökan om s k Orphan Drug Designation för NeuroSTAT vid både svår till måttlig skallskada och status epilepticus (långvariga epilepsianfall) i USA och Europa. Det skulle ge 7 resp 10 års ensamrätt från erhållet marknadstillstånd. Dessutom har bolaget inlett arbete med att försöka förlänga den ordinarie patenttiden med 5 år pga lång utvecklingstid. Det gäller även beredningsformen med det biverkningsgynnsamma bärarmedlet där patentet går ut 2012. I okt 2010 beviljades Orphan Drug Designation i Europa för NeuroSTAT. I sept 2010 lämnades motsvarande ansökan in till FDA i USA.

Efter samarbetsavtalet med to-BBB bedömer jag att sannolikheten att NeuroVive når stroke-marknaden har ökat signifikant så att även denna indikation bör ges ett dock försiktigt nuvärde i målkursen. Med en bedömd marknadsstorlek på 70 Mdr kr skulle royaltypotentialen kunna uppgå till 10 ggr TBIs eller 10-20 % därav, vilket även det ger utrymme för en eller ett par konkurrenter. Jag räknar i detta fall ett utfall som är relativt sett något bättre än för TBI, pga antaget lite lägre konkurrens, dvs 45 % av nedre intervallgränsen 7000 Mkr vilket minus 10 % i royalty till CicloMulsion AG blir 2835 Mkr. Vidare antar jag att NeuroVive endast får hälften nettointäkterna och to-BBB den andra hälften Slutligen antas sannolikheten att NeuroVive (och to-BBB) till år 2020 har lyckats med produktutvecklingen och lanseringen och att få dessa intäkter till endast 10 % eftersom en del FoU återstår innan kliniska prövningar och det är inte säkert att NeuroVive får förlängt användarpatent. Det innebär att denna analys f n räknar med att det är 90 % risk att stroke-indikationen ger ett noll-utfall. Själva den meuroprotektiva effekten av en cyklosporinvariant som fås att passera BBB har dock sannolikt åtminstone någorlunda god effekt så det är ingen helt oprövad strategi i detta fall. Detta ger ett väntevärde på nettointäkterna före skatt för stroke år 2020 på 2835 x 0.5 x 10 % Mkr = 142 Mkr. Efter skatt blir det ca 104 Mkr. Även i ett sådant läge skulle väntevärdesmässigt mycket potential återstå inom andra indikationer varför ett p/e-tal på 15 fortfarande känns mycket rimligt. Det medför ett tillskott i motiverad kurs 2020 på ca 105 kr. Med 10 % avkastningskrav (eftersom sannolikhetsfaktorn 10 % redan applicerats) fås tillskott i målkursen år 2010 på ca 40 kr. Då fås totalt 67 kr + 40 kr = 107 kr. Jag drar av en "förtroenderabatt " på 20 % per aktie pga bristande informationsgivning främst i nyemissionsprospektet om konkurrenten BHR Pharma, LLC och som får spegla risken för av för marknaden dolda negativa fundamenta och får därmed 85 kr i målkurs nov 2010.

För best case-kalkyl över 3000 kr 2020 se www.loparn.com