Medivir - FDA beslut i dagarna

2024-04-20 05:30

Medivir är värt mycket mycket mer än du anar. Ett antal Big Pharma kommer sannolikt framöver vara attraherade av bolaget och dess produkt i levercancer, Fostrox. När du läst denna PM kommer du förstå att avkastningen kan bli fenomenal.

Det kan snart komma nyheter från Medivir avseende FDAs beslut.

FDA kommer troligen baserat på de preliminära och övertygande studieresultaten för Fostrox i fas 1b/2a besluta att Medivir kan genomföra en global registreringsgrundande fas 2b studie med Fostrox i kombination med Eisais Lenvima. Om resultaten är bra är en accelerated approval nära till hands. Fostrox kan därmed vara i marknaden redan 2028 och kommer därmed ur Big Pharmas perspektiv vara en tillgång i sent skede.

Utöver de många utlicensierade produkter Medivir har för övrigt, ( vilka inte alls behandlas här), har Fostrox möjligheten att skapa ett "smatterband" av licenser åt Medivir över kommande perioder.

Medivir har strategiskt valt att utveckla Fostrox i andra linjens HCC levercancer) där för närvarande ingen behandling är godkänd. Den andra linjens marknad beräknas vara +2,5 miljarder dollar 2028. 

Den i särklass vanligaste formen av levercancer är HCC. Den är en av de dödligaste cancerformerna, speciellt om den inte upptäcks mycket tidigt vilket sällan sker. Den är störst i Asien men växer starkt i Västvärlden där den fortfarande betraktas som en orphan desease.

Roche är världsledande inom avancerad HCC men sannolikt också inom intermediär HCC framöver. AstraZeneca är, och så småningom koreanska HLB/Elevar och BMS, kommer alla vara på andra plats i första linjens behandling efter Roche. Japanska Eisai har varit på marknaden sedan länge som en attraktiv kombopartner.

Vad kommer dessa Big Pharma och andra t.ex. Merck&Co, Bayer, asiatiska och andra Big Pharma i GI-cancer göra för att skapa en än mer önskad position för sig själva. Medivirs Fostrox kan vara svaret.

Medivirs öppna fas 1b/2a-studie visar mycket spännande resultat som presenterades vid ASCO-GI 2024. De flesta patienter har haft Roches Atezo-Bev (Tecentriq/Avastin) kombo i första linjen där många inte svarar efter en period och måste testa något annat i andra linjen. Fostrox fungerar ungefär som mälsättningen hos det hetaste heta inom cancer idag, Antibody Drug Conjugates (ADC) men är en "smart leverfokuserad kemoterapi” i tablettform som dödar levercancerceller och påverkar friska celler ytterst lite eller inte alls.

Medivir siktar på att stänga ett eller flera asiatiska partnerskap under 2024.

I Medivirs årsredovisningen för 2023 finns nedanstående läkarintervju som belyser Fostrox stora möjligheter.

”För att få en specialistläkares syn på vilken framtida utveckling vi kan skönja som skulle kunna förbättra situationen för levercancerpatienter, har vi samtalat med Dr Hong Jae Chon om de behandlingsalternativ som för närvarande används för levercancer och hur fostrox kommer att passa in i behandlingslandskapet.

Dr. Hong Jae Chon är professor vid Digestive Cancer Center vid CHA Bundang Medical Center, CHA University i Korea. Han är specialiserad på levercancer och pankreascancer. Han är klinisk prövare i fostrox-programmet och har erfarenhet som prövare inom sina specialindikationer i ett flertal nationella och internationella kliniska studier av nya cancerterapier. 

Vilka är de största utmaningarna vid behandling av avancerad hepatocellulär cancer (HCC) idag? 

De flesta HCC-patienter har en underliggande leversjukdom i form av levercirros. Till skillnad från andra solida tumörer, är det därför viktigt att behandlingen av HCC-patienter inte bara riktas in på själva cancern, utan också på att skydda leverfunktionen från försämring. Vid behandling av avancerad HCC är systemisk terapi huvudbehandlingen, men det är inte lätt att utveckla ett cancerläkemedel som uppfyller både att vara effektiv mot cancern och samtidigt skydda levern. Därför tror jag att systemisk terapi vid HCC överlag är svårare jämfört med behandling av andra solida tumörer där leverfunktionen är intakt. 

Med ett föränderligt behandlingslandskap och en ny föredragen behandling med immunterapi-kombinationer i första linjen, vad är viktigast för de patienter där levercancern inte svarar på behandlingen och fortskrider och som därmed behöver behandling i andra linjen? 

Enligt data som nyligen presenterats på ESMO av vårt team, och som omfattar mer än 1 000 patienter i Asien-Stillahavsområdet som fått Tecentriq® plus Avastin® i första linjen, behandlades endast 50 procent av patienterna vars sjukdom fortskridit på Tecentriq-Avastin med en andra linjens behandling och endast 26 procent med en tredje linjens behandling. Dessa siffror är lägre än för andra solida tumörer och antas till stor del bero på den nedgång i leverfunktionen som uppstår efter systemisk terapi. I likhet med svaret på föregående fråga är 1) ett mindre toxiskt medel som inte försämrar leverfunktionen viktigt, och 2) när cancern fortskrider efter immunterapi-kombinationen som första linjens behandling kan det vara lämpligare att använda medel med andra verkningsmekanismer snarare än medel med samma mekanism. 

Hur viktig är lokal behandling av tumören i levern trots metastaser utanför levern? Skiljer det sig från andra tumörtyper och i så fall varför?

Enligt data som presenterades av vårt team på ASCO GI tidigare i år, var behandlingseffektiviteten av första linjen Tecentriq-Avastin vid avancerad HCC tydlig när det gäller överlevnadsresultat relaterat till tumörutbredning i levern, oavsett om tumören var spridd utanför levern eller inte. Det är med andra ord svårt att förvänta sig god behandlingseffekt från systemisk terapi hos patienter med en stor tumörbörda i levern. Naturligtvis kan dessa resultat inte konsekvent översättas till alla systemiska terapier, men med tanke på att leverfunktionsreserven minskar proportionellt när tumörbördan i levern ökar, verkar det i viss utsträckning vara allmänt tillämpligt vid HCC. I den nyligen presenterade EMERALD-1-studien uppfyllde kombinationsbehandlingen med TACE (transarteriell kemoembolisation) och immunterapi det primära effektmåttet. Detta resultat tyder på en synergistisk effekt av kombinerad lokal behandling i levern och systemisk terapi för patienter i det intermediära stadiet. Därför är det troligt att kombinationsbehandling med lokal och systemisk terapi aktivt kommer att tillämpas inom en snar framtid, även i avancerade stadier, särskilt hos patienter med stor tumörbörda i levern. 

Du är klinisk prövare i fostrox utvecklingsprogram och har rekryterat patienter i fostrox/Lenvima® -studien: Vad skulle du säga är mest intressant med denna kombination?

När det gäller mina patienter verkar kombinationsbehandlingen fostrox och Lenvima (en tyrosinkinashämmare (TKI) överträffa den effekt jag förväntade mig av Lenvima monoterapi. Nio av mina patienter inkluderades i denna studie som i tidig fas även utvärderade fostrox som monoterapi. Bland dessa behandlades sex patienter med fostrox plus Lenvima, och för närvarande visar fyra patienter god behandlingseffekt och genomgår fortfarande behandling i studien.

Vilket ouppfyllt behov kan fostrox + Lenvima-behandlingen vara lösningen av? 

Efter att ha granskat data från patienterna i Asien och Stillahavsområdet i vår analys, tenderade patienter som visade tidig progression på den första behandlingen med Tecentriq-Avastin att nå svag behandlingseffekt oavsett vilken TKI som användes i efterföljande behandling. Därför är vilken systemisk terapi som är bäst lämpad för patienter som visar tidig progression på första linjens Tecentriq-Avastin -behandling, en av frågorna som HCC-experter är mest intresserade av. Min erfarenhet från de patienter jag behandlade med fostrox plus Lenvima var att resultaten skiljde sig något från vad som har setts med tidigare efterföljande TKI. Faktum är att vissa patienter som inkluderades i denna studie och visat tidig progression på första linjens Tecentriq-Avastin -behandling, ändå visade på långvarig effekt med fostrox-Lenvima-behandlingen. 

Utifrån dess verkningsmekanism, var ser du att fostrox har potential att passa in I det framtida behandlingslandskapet? 

Efter första linjens immunterapi är användningen av tyrosinkinashämmare som efterföljande behandling för närvarande en vanlig behandlingsstrategi. Fostrox är en typ av ny smart kemoterapi, med en oralt administrerad prodrog, baserad på nukleosidanalogen troxacitabin. Med ett leverinriktat angreppssätt uppnår fostrox 100 gånger högre leverexponering för den aktiva metaboliten jämfört med intravenöst troxacitabin, vilket leder till effektiv och selektiv celldöd i levertumörer, samtidigt som systemisk exponering minimeras. Därför förväntas fostrox maximera behandlingseffekten utan att ytterligare öka biverkningarna genom en synergistisk effekt med Lenvima. “Fostrox förväntas maximera behandlingseffekten utan att ytterligare öka biverkningarna genom en synergistisk effekt med Lenvima”

Vad är dina tankar om nya möjligheter för HCC-patienter och hur kommer det att påverka det totala utfallet under de kommande åren?

 Även om systemisk terapi för HCC har gjort anmärkningsvärda framsteg under de senaste åren, är den fortfarande inte tillfredsställande sett ur de läkares perspektiv som behandlar HCC i frontlinjen. Jag har på senare tid deltagit i olika kliniska studier för HCC och har kunnat identifiera flera strategier som klinisk prövare. 

Den första strategin är att övervinna begränsningar genom kombinationsbehandling med befintliga läkemedel. Ett exempel är det senaste tillskottet av tiragolumab till Tecentriq-Avastin, vilket förbättrade den objektiva svarsfrekvensen från 30 till över 40 procent i första linjens behandling av HCC. Det förväntas att fostrox kommer att kunna spela en liknande roll genom olika kombinationsbehandlingar. 

Den andra strategin är att inrikta sig på nya HCC-mål. Till exempel har olika globala läkemedelsföretag nyligen genomfört kliniska studier med läkemedel som riktar sig mot Glypican-3 (GPC-3) på olika sätt. 

Den tredje strategin är att tillämpa befintliga framgångsrika behandlingar i tidiga stadier. AstraZeneca visade nyligen effektiviteten av kombinerad behandling av TACE och durvalumab + bevacizumab [Avastin] i den intermediära fasen genom EMERALD-1-studien, och Roche visade på effektivitet av Tecentriq-Avastin i ett adjuvant skede efter operation i tidigt stadium av HCC genom IMbrave050-studien. Dessutom pågår för närvarande kliniska försök att tillämpa denna kombinationsbehandling som preoperativ (neoadjuvant) terapi.

Genom dessa olika strategier kommer det övergripande resultatet för HCC-patienter att förbättras, och de kliniska prövarnas ansträngningar att hitta optimala behandlingssekvenser och biomarkörer kommer att fortsätta.”

Medivr siktar som sagt i första hand på en eller flera asiatiska licenstagare under 2024. Av artikeln ovan framgår att det finns en flera andra licensmöjligheter. Enligt den första strategin ovan finns flera aktörer (flertalet av de omnämnda i inledningen) som kan intressera sig för en trippel kombo med Fostrox.

Enligt den andra strategin ovan har flera stora läkemedelsbolag och universitet tidig klinisk pröving av ett nytt mål, GPC-3. Om detta visar sig intressant är Fostrox en utmärkt kombopartner för dessa läkemedel i fortsatt klinisk prövning vilket innebär intressanta utlicensieringsmöjligheter för Medivir

Enligt den tredje strategin finns utöver avancerad HCC mellanstadiet sk intermediär HCC. Fostrox kan komma att spela en roll även här, dels som kombopartner men även som ersättare av kemoembolisation (Tace). Levercancer i tidiga skeden kan ibland opereras men olika kombos testas som sk adjuvant terapi och till och med innan operation, sk neoadjuvant terapi. Även inom dessa områden kan Fostrox komma att spela en roll som kombopartner.

En intressant framtida fråga är om de kombinationer som idag används i första linjen i avancerad HCC börjar användas frekvent i intermediär HCC, kommer då godkända läkemedel i andra linjen (Fostrox initiala indikation) flyttas fram till första linjen?

Om och när Fostrox etablerar sig som ett alternativ för andralinjens behandling är det mycket sannolikt att Fostrox ses som potentiell licensieringspartner inom denna, den tredje strategin.

Trots allt detta har Medivir under senaste halvåret värderats till blott ca 300 msek med en kassa på ca 140 msek. Potentialen är enorm och återigen till inledningen, Medivir är värt mycket mycket mer än du anar.