Karo Bio på god väg att bredda sin pipeline med diabetesprojektet KB3305

2008-11-15 18:55, Edited at: 2010-06-11 11:50

Sammanställning av KB3305 samt diabetes typ-2

Inledning:

- Leverselektiv antagonist (hämmare) till glukokortikoidreceptorn (GR) - Första i sitt slag. - I preklinik uppvisat - Prekliniska säkerhets- och toxikologiska studier tyder på att KB3305 är ett säkert och väl tolererat läkemedel med mer än en 100-faldig säkerhetsmarginal över den förväntade kliniska dosen. - I klinik uppvisat: Robust och förutsägbar farmakokinetik samt absorberades väl utan allvarliga biverkningar. - Potential att bli ett viktigt tillskott till behandlingen av T2D. - KB3305 är skräddarsydd för att selektivt motverka glukokortikoidhormonets verkan i levern. Förbättrad kontroll av blodsockernivåer. Motverkar effekten av glukokortikoidhormoner --> glukosproduktion minskar. Sänkt blodsockernivå. - Övriga faktorer: sänkning av LDL, triglycerider samt fria fettsyror i plasma. - ett fasI/IIa kliniskt program inleddes i december 2007

Historik: År 1999 inledde Karo Bio och Abbott Laboratories ett gemensamt projekt för framtagning och utveckling av nya behandlingar för typ 2 diabetes. Den nya principen för behandling mot T2D har utvecklats i sammarbete med Prof. Saud Efendíc vid Karolinska Institutet. I april 2001 tillkännagav Abbott och KB att de hade identifierat glukortikoidreceptorns tredimensionella struktur. Denna vetenskapliga bedrift ledde till identifieringen och optimeringen av projektet, med tidigare namn A-348441. År 2003: Av strategiska skäl valde Abbott Laboratories att överföra dessa rättigheter i samarbetsprogrammet till Karo Bio inklusive den nya, och första substansen av sitt slag, A-348441 för behandling av typ 2 diabetes. Kliniska studier påbörjades senare än beräknat pga av tekniska utmaningar med de kapslar som valts. Behov: Diabetesgrupper T1D, T2D*, Graviditetsdiabetes, LADA, diabetes efter bukspottkörtelinflammation. *Typ 2-diabetes utgör den största gruppen. Spridningen av diabetes har nått epidemiska proportioner. Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) har 150 till 200 miljoner människor diabetes. Antalet förväntas stiga till över 300 miljoner fram till 2025. Det finns ett stort behov av nya läkemedel med nya verkningsmekanismer, detta trots att dagens behandlingsmål delvis är uppfyllda. Mediciner i tablettform utgör grunden för behandlingen med tillägg av insulininjektioner när så behövs. Ungefär 300 000 människor i Sverige har diabetes och de allra flesta av dem, nio av tio, har typ 2-diabetes. Sjukdomen kallas även ålders- eller vuxendiabetes, men man kan också få den som ung eller barn. Typ 2-diabetes beror på att kroppen med åren utvecklar en brist på insulin, ett hormon som tillverkas i bukspottkörteln. Insulinet behövs för att socker, glukos, som finns i blodet ska kunna tas upp av kroppens muskler och fettvävnad. Kroppens behov av insulin kan öka om man får så kallad insulinresistens, ett förstadium till diabetes. Olika möjligheter finns att komma åt detta problem och idag har en kombination av olika behandlingar visat sig ge den bästa effekten. Syftet med all diabetesbehandling är att få en jämn och kontrollerad blodsockernivå. Dagens behandling: Kost: minskat fettintag, öka andelen långsamma kolhydrater, traditionell tallriksmodell. Motion: minste 30minuter per dag. ”Fördubblat antal minuter fysisk aktivitet innebär i princip fördubblad insulinkänslighet”. Rökstopp: rökare har ca 15% lägre insulinkänslighet. Medicinering: När man börjar ta medicin startar man vanligen med ett läkemedel, men efter hand kan behandlingen behöva trappas upp. Då kombinerar man ofta olika tabletter. Med tiden kan man behöva lägga till insulinbehandling, oftast kombinerat med tabletter. A) biguanider och glitazoner ökar kroppens känslighet för insulin. Kroppens celler kan då ta upp socker från blodet så att blodsockerhalten sjunker utan att bli alltför låg. Biguanider ger oftast inte någon viktökning. Bäst på att minska risken för hjärtkärl-sjukdomar. Biverkningar mage/tarm uppkommer i de flesta fall i form av gaser/diarréer. Kontraindikatorer: hjärtsvikt, alkoholism, leversvikt. B) Läkemedel i gruppen sulfonureider ökar kroppens egen produktion av insulin. Behandlingen har bäst effekt de första åren efter att man har fått typ 2-diabetes och har en relativt bra egen produktion av insulin. Glitinider är en grupp läkemedel som gör att bukspottkörteln producerar och utsöndrar mer insulin. Den blodsockersänkande effekten är ungefär densamma för de olika läkemedel med glitinider som finns på marknaden i dag. Glitinider kallas ibland glinider. Dessa sk SU-preparart har länge varit helt dominerande i den peroroala behandlingen av TD2. Ofta god effekt i 5-15 år och sänker HbA1c i storleksordningen 1-1,5% (måleffekt >5,5-6%). C) Läkemedelsgruppen alfaglukosidashämmare hindrar eller bromsar upptaget av socker från tarmen till blodet. Medicinen ger inte någon viktökning. Det verksamma ämnet i alfaglukosidashämmare är arkabos. Minskar risken för hjärtinfarkt med ca 60%.

Mest banbrytande läkemedlet idag:

D) INKRETINER: Byetta är det första läkemedlet i en ny klass, så kallade inkretiner, som hjälper kroppen att själv reglera sitt blodsocker. Byetta förbättrar blodsockerkontrollen där tablettbehandling inte varit tillräcklig och läkemedlet har dessutom den unika egenskapen att sänka vikten hos typ 2-diabetiker. Idag är Byetta ett av de mest nyförskrivna diabetesläkemedlen i USA. I Europa godkändes behandlingen i november 2006. Byetta har en unik verkningsmekanism som stimulerar frisättningen av insulin och sänker blodsockret endast när det behövs. OBS: Byetta ska dock användas i fortsatt kombination med tabletter (metformin och/eller sulfonurider).

Dagens behandlingsmål:

I ”Nationella Riktlinjer för Diabetes”: Svenska riktlinjer anger att HbA1c målet är under 6% för majoriteten av patienter med typ 2 diabetes, och lägre vid nyupptäckt sjukdom av lättare svårighetsgrad. Komplikationsrisken vid Diabetes reduceras med cirka 35% för varje 1% sänkning av HbA1c, detta oberoende från vilken nivå sänkningen sker.

Liknande projekt till KB3305 i klinik:

Positiva fasII data från det amerikanska bioteknikbolaget Incyte för en substans INCB13739 som delvis bekräftar behandlingsprincipen för KB3305. INCB13739 är även med på Windovers lista. Incyte beskriver: ”By reducing the insulin resistance caused by intracellular cortisol, an 11beta-HSD1 inhibitor may be useful as a treatment for type 2 diabetes and also in allied conditions such as dyslipidemia, cardiovascular disease, obesity and hypertension. Our lead compound: INCB13739. Potent, selective oral compound with excellent pharmacokinetic profile. Completely inhibits the production of intra-adipose and intra-hepatic cortisol by 11beta-HSD1, while maintaining normal systemic cortisol levels, which are essential for immune function and response to stress.

Very well-tolerated in single- and multiple-dose-ranging Phase I studies. Phase IIa results from a twenty-eight day study conducted in 2007 demonstrated clinical improvement in six key endpoints for type 2 diabetes and metabolic disease:Fasting Plasma Glucose, EGP (Glucose production), Rd (Glucose uptake), LDL Cholesterol, Total Cholesterol,Triglycerides.

För övrigt pågår flera andra projekt utifrån olika plattformar. Därför är konkurrensen hård om att ta fram det främsta läkemedlet mot T2D. Faktum är att marknaden är stor och flera olika behandlingsalternativ behövs. KB3305 förblir den första i sitt slag. På så sätt är tekniken och plattformen unik. Om denna plattform ger bättre effekt och mindre biverkningar kan KB3305 bli ett mycket intressant tillskott på T2D-marknaden.

Mer om KB3305:

I studier, som inkluderar djur med diabetes och förhöjda blodfettnivåer, har KB3305 visat sig kunna normalisera glykosnivåerna i blodet och sänka vissa blodfetter. Dessutom ger KB3305 en signifikant reduktion av leverns frisättning av glykos med åtföljande sekundära förbättringar av insulinkänsligheten i en rad olika djurmodeller. Profil: *Reducerar/normaliserar blodglykos effektivt *Reducerar signifikant nivåerna av triglycerider, kolesterol och fria fettsyror *En signifikant reduktion av leverns frisättning av glykos med åtföljande sekundära förbättringar av insulinkänsligheten *kan även binda till progesteronreceptorn.

KB3305 är farmakologiskt selektiv för levern och därmed minimeras potentiella biverkningar i andra delar av kroppen. En biverkan som vanligen observeras med läkemedel som används för att öka insulinkänsligheten är viktökning vilket inte har observerats i djur som behandlats med KB3305 (A348441). Det är väl känt att blodglukosnivåerna är förhöjda hos patienter med T2D och att detta beror på en förhöjd glukosproduktion i levern. Leverselektiv antagonist (hämmare) till glukokortikoidreceptorn (GR), verkar genom att binda till glukokortikoidreceptorn, när receptorn är blockerad kan den inte utöva sin funktion, dvs att öka glukosproduktionen. Detta medför att blodsockernivån både kan sänkas och sedan kontrolleras genom passande dosering. I djurmodeller normaliserar substansen de förhöjda glukosnivåer som är förknippade med typ 2- diabetes vilket bekräftats i genomförd fas I studie. Mycket stor säkerhetsmarginal vid förväntad klinisk dos.

Uppvisat konkurrenskraftiga egenskaper: då den, förutom att sänka blodglukos, även har haft positiva effekter på nivåer av triglycerider och fria fettsyror. Antalet människor som får T2D ökar stadigt. Således ökar marknaden markant. Behandlingsmålen höjs i takt med att fler får diagnosen och att nya behandlingsmetoder och riskfaktorer påträffas. Marknaden uppgår till ca 16 miljarder USD och är växande. Det senaste läkemedlet ”Byetta” säljer bra i USA, trots att flera läkemedel redan finns, med god effekt och säkerhet. Detta läkemedel har marknadsförts kraftigt såväl i Usa och EU. Det har visats sig att det är viktigt att kombinera dagens diabetesläkemedel (”antidiabetika”), med andra läkemedel för att minska risken av att drabbas av andra komplikationer som är förenade med diabetes. Dessa komplikationer kan bland annat vara högt blodtryck, försämrad njurfunktion, försämrade blodfetter. Eftersom KB 3305 till viss del även motverkar sådana komplikationer, minskar behovet att komplettera med ytterligare prepparat. Det är dock troligtvis för tidigt att dra några mer fördjupade slutsatser om detta. Det skall däremot allmänt ses som fördelaktigt att behandla med s.k. kombinationspreparat istället för flera olika läkemedel som måste intas samtidigt, risken för biverkningar minskar. Det är först efter fasI/IIa som vi kan dra fördjupade slutsatser kring huruvida effektiv substansen är mot T2D. Genomförs den sista delstudier i fas I/IIa med lyckat resultat, kan vi höja den specifika sannolikheten en hel del vad gäller möjligheten för att KB3305 når marknaden.

Vad händer nu?

KB3305 genomförs i tre steg: ett fasI/IIa kliniskt program inleddes i december 2007 och är uppdelat enligt följande:

1:a) KB3305 för behandling av typ 2 diabetes, uppvisar en robust och förutsägbar farmakokinetik och absorberas väl utan allvarliga biverkningar i en första klinisk fas I studien 2:a) Studie med diabetessubstansen där friska frivilliga försökspersoner får upprepad dosering. Avsikten är att rapportera resultaten i slutet av året. 3:e) I den sista delen av programmet skall en mindre grupp patienter med typ 2 diabetes behandlas, detta för att erhålla preliminära effektdata hos diabetespatienter.

Bolaget är försenade med detta projekt: Hela fasI/IIa programmet beräknades vara slutfört under 2008 vilket ej kommer nås eftersom tredje delen inte kommer påbörjas före del två är avrapporterad. Planen är att vid ett gott utfall i de pågående fas-I/IIa studierna genomföra en större studie under 2009. Detta i egen regi. Efter fas II utlicensiering – detta till ett stort värde. Ett avtal kan som tidigaste vara i hamn i Q4 nästa år. Oddsen att del 2 faller väl ut och avrapporteras i december bör ses som stor. Detta eftersom det största riskmomentet redan undanröjts. Prövningen sker i början av 2009 då del tre påbörjas. Då måste substansen visa de goda antidiabetiska effekterna som uppvisats under de prekliniska programmen. Som stöd till detta har vi Incyte, vilket får ses som det närmaste riktvärdet, vad gäller både behandlingssättets säkerhet och effekt. Likväl kommer ett avtal för Incyte´s projekt vara ett intressant riktvärde.