Karo Bio, ny studie stärker Eprotiromes potential

2010-01-03 17:01, Edited at: 2010-06-11 12:38

God fortsättning på det nya året ! Ser fram emot nya analyser och bloggar från skribenter och analytiker på Redeye, och känner mig optimistisk och förväntansfull inför det kommande året vad gäller flera av de bolag som jag själv bevakar.

Inleder själv året på Redeye med att uppmärksamma en ny studie som publicerades i numret den 24e december i en av de mest ansedda medicinska tidskrifterna i världen, NEJM (New England Journal of Medicine). Studien kan komma att påverka marknadsförutsättningarna för Eprotirome och får betraktas som mycket viktig i perspektivet nya rön för att kartlägga riskfaktorer för hjärt/kärlsjukdom. Studien är utförd under ledande forskare vid Oxford med stöd från bl a Astra Zeneca, KI, UK Medical Research Council m fl och ger de starkaste underlaget så här långt för kopplingen mellan hjärt/kärlsjukdom och förhöjda nivåer av den genetiskt betingade riskfaktorn lipoprotein(a). LP(a) är numera en uppmärksammad stark riskfaktor, som nu nämns i stora sammanhang som en av de viktigaste riskfaktorerna att behandla, och som kan få stor betydelse i den samlade bedömningen kring medicinering av patienter i de stora riskgrupperna för hjärt/kärlsjukdomar som utgör den vanligaste dödsorsaken i västvärlden. En marknad där det samlade läkemedelssegmentet ( höga blodfetter/diabetes/fetma etc) är världens största med en omsättning om 90 miljarder USD och där läkemedel för behandling av höga blodfetter svarar för ca 30 av dessa 90BUSD.

Studiens var utformad på ett nytt angreppssätt där man med hjälp av ett nyutvecklat "genchip" innehållande ca 50 000 variationer mot 2 000 kandidatgener testat samband mellan dessa i över 3000 patienter med hjärt/kärlsjukdom samt randomiserat studien mot lika många friska personer från utvalda europeiska länder. Resultaten är sedan upprepade i över 4 000 nya patienter från tre oberoende populationer och också där randomiserade mot lika många friska patienter.

Studien beskrivs av flera auktoriteter som den viktigaste som så här långt någonsin utförts för att utreda kopplingen mellan lipoprotein(a) och hjärt/kärlsjukdom, där resultaten beskrivs som mycket övertygande av flera skäl och fynden i studien uppges kunna få stor klinisk betydelse för framtida diagnostisering av och som terapeutiskt mål för behandling ett stort antal patienter/riskgrupper.

De enda marknadsgodkända tolererade läkemedel i dag som påverkar lp(a) är Niacin (nikotinsyra) samt för vissa patienter acetylsalicylsyra, det förstnämnda som utvecklats för att i första hand höja HDL, det sk "goda" kolesterolet. Niacin har dock en rad mkt kända biverkningar som begränsar användandet där hudrodnad är den främsta men där man även kan notera en rad andra direkta nackdelar som ex försämring av glukostoleransen och i vissa fall hämning av fettförbränning. Man har på senare tid kunnat notera ett ökande intresse från läkemedelsbolagen för preparat som påverkar lp(a) eftersom det finns flera tidigare studier som otvetydigt pekat i samma riktning (en fransk studie, en dansk samt en isländsk), och intresset har resulterat i att neutralisera biverkningarna från niacin med att addera ytterligare ett preparat. Mercks Cordaptive var en sån kombinationsprodukt som fick FDA avslag förra året, och som hade blockbusterpotential. Vad gäller den danska studien så kan man ex konstatera direkta orsakssamband mellan lp(a) och hjärtinfarkt där studien är en uppföljning baserad på fler än 42 000 patienter.

Det är även intressant att nu dra paralleller till den mycket uppmärksammade Arbiter-6 studien som nyligen tillkännagavs och där man påvisat klara fördelar i utfall med att kombinera Niacin/statin i jämförelse med statin/ezetimibe. Kopplingar till lp(a) har i denna inte utretts men man bör kunna dra vissa slutsatser mot bakgrund av Oxfordstudien.

Med tanke på att studien talar för att lipoprotein(a) kan komma att bli en mycket viktig kolesteroltyp att inrikta sig på i framtida behandling men där LDL fortsatt kommer vara den viktigaste riskfaktorn, ökar betydelsen av att hitta preparat som dels har effekt på lp(a) men som även kan ge adderande effekt på ex LDL kolesterol. Ser man till de preparat under utveckling som påverkar lipoprotein(a) utkristalliseras några stycken förutom de försök som görs med olika kombinationer med Niacin;

# sk CETP-hämmare, t ex Mercks Anacetrapib samt ett par projekt från Pfizer samt Roche, vilka också i första hand verkar som HDL-höjande . Dessa läkemedel är dock förknippade med en rad biverkningar där den största floppen inom området utgjordes av Pfizers stora fiasko med Torcetrapib, vilket kan varit en orsak till att Pfizer till stor del håller på att lämna forskningsområdet för behandling av höga blodfetter. Merck s anacetrapib har dock visat bra data så här långt där icke offentligjorda data i kombination med statin kan bli viktiga, man rapporterar fas III h1 2011, MEN bevisbördan på dessa får anses som mkt stor mot bakgrund av Torcetrapibs historia. Torcetrapib spåddes att bli en av världens mest sålda läkemedel..

# Mipomersen är ett annat läkemedel att nämna som är en nishprodukt och där man har mkt lovande data men där läkemedlet har stora begränsningar utanför den initiala indikationen p g a en omständig administrering bl a. Mipomersen licensierades in av Genzyme från Isis för något år sedan där avtalet representerar ett av de största någonsin inom sektorn med ett avtalsvärde om ca 2 miljarder USD + möjligheter till gradvis stigande royaltys på upp till 30%.

# Ett exempel på ett lovande niacinpreparat i fas II kommer från Cortria, som har en lovande kandidat i TRIA-662 som är en typ av biprodukt av niacin med färre biverkningar. Cortria är ett ickenoterat amerikanskt bolag med mkt lite information att tillgå om projektet i ö.

# Det mest lovande inovativa preparatet i utveckling som påverkar lp(a), och som samtidigt ger oberoende effekt på en rad övriga riskfaktorer både i singelterapi men även i kombination med de viktigaste preparaten som nu finns på marknaden, bör vara Karo Bios Eprotirome. Eprotirome har visat sig sänka lp(a) med upp till 40% i fas II, samt påverkar de mycket viktiga triglyceridnivåerna i samma storleksordning. Utöver detta ges en sänkning av LDL med upp till 26%. Samtliga effekter är oberoende adderande till ex statiner som står för världens största läkemedelsförsäljning men som inte påverkar lp(a) alls. Utöver ovanstående effekter har Eprotirome även visat sig ge en kraftigt förbättrad s k ApoB/ApoA1 kvot samt verkar dessutom sänkande av blodsockernivån vilket förklaras av substansens verkningsmekanism som påverkar sköldkörtelhormonreceptorn, kroppens reglerare av ämnesomsättningen.

Vad gäller perspektiv för hur viktigt det kan bli att påverka lipoprotein(a) nivåerna för att reducera risk för hjärt/kärlsjukdom så ger det samlade studiematerialet så här långt en bild av att LDL fortsatt kommer spela en central roll, men där lp(a) kan utgöra en mkt viktig faktor i diagnostiserande och i framtida behandling som dessutom då i första hand är genetiskt betingad och inte påverkbar i större utsträckning genom andra åtgärder än medicinering. Flera källor menar att riskfaktorn kan komma att bli lika viktigt som högt blodtryck och ser man till perspektivet att det handlar om samma storleksordning mätt i andel av befolkningen, ca 20-25%, som har förhöjda nivåer lp(a) samt högt systoliskt blodtryck är det ytterligare en logisk parameter som ger perspektiv.

Den nya studie publicerad i NEJM stärker ytterligare förutsättningarna för ett starkt avtal för Eprotirome, där Karo Bio det senaste året parallellt med avtalsförhandlingarna förberett för fas III programmet samt signifikant stärkt säkerhetsprofilen för substansen genom nya viktiga data. Data som efterfrågats av FDA samt de stora läkemedelsbolag där man förhandlar, som en naturlig följd av de ökade regulatoriska kraven för substanser inom området samt mot bakgrund av Eprotiromes annorlunda verkningsmekanism.

Nedan följer citat från några av de uttalanden som gjorts i samband med studiens offentliggörande den 24 Dec;

"This is the most convincing evidence so far that this protein [Lp(a)] is directly part of the pathway that causes heart disease rather than a bystander. If we can target it through treatment, we might expect to lower the risk of disease," "The study by Clarke et al argues for a refocus on the plasma Lp(a) lipoprotein level as a potential therapeutic target." Dr Hugh Watkins (University of Oxford)

"This is the most important paper yet to come out for the genomics of coronary artery disease. This is a very big finding and emphasizes the need for zooming in on low-frequency variants to explain missing heritability," Dr Eric Topol (Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA

"Clarke et al . . . provide convincing support for the notion that plasma Lp(a) lipoprotein levels causally relate to coronary disease." Dr Sekar Kathiresan (Harvard Medical School, Boston, MA

För Karo Bio aktiens del är det intressant att nu notera marknadens skepsis mot att ett avtal för Eprotirome kommer komma till stånd, jag tror att det är en stor missbedömning och att alla de kompletterande starka data man nu har samt tydligöranden från ex FDAs sida rörande önskvärda profiler för framtida läkemedel inom området, snarare kan komma att generera ett starkare avtal för substansen än tidigare estimerat.

Vad som dessutom lätt glöms i sammanhanget är bolagets övriga projekt som avancerat det senaste halvåret där man bl a nyligen avancerat till fas II i samarbetsprojektet med Merck och där man presenterat mkt bra data för sitt interna ER-beta projekt med starka licensmöjligheter kommande år.

M v h