Immunicums pågående ILIAD-studie gäller ca 15-20 ggr större värdepotential i förlängningen

2020-02-24 10:22, Edited at: 2020-02-26 13:08

Immunicums MERECA-studie i metastatisk njurcancer är hittills mycket framgångsrik och sannolikheten är hög att studien även kommer visa en betydande - mycket stor medianöverlevnads-effekt av ilixadencel som primer, dvs immunaktiverare, i kombination med sutininib. Den värdemässigt dock enormt mycket större, ca 15-20 ggr större, potentialen för ilixadencel är som primer i synergistisk kombination med checkpointhämmare i en mängd olika cancerindikationer. Detta vet högst sannolikt flera Big Pharma, t ex Pfizer/Merck KGaA som enligt avtal med Immunicum skänker sin checkpointhämmare till Immunicums nu pågående ILIAD-studie där ilixadencel kombineras med checkpointhämmare i 3 stora cancerindikationer.

De väsentligaste utfallen hittills på sammanlagt omkring 100-tal patienter som har deltagit i Immuciums framgångsrika kliniska studier i metastatisk njurcancer med primern, dvs immunaktiveraren, ilixadencel är följande :

Fas I/II-studien visade att 5 ilixadencel-behandlade patienter fick en massiv infiltration av CD8+ T-celler i primärtumören, 2 fick stark infiltration, 3 fick måttlig infiltration och 1 svag infiltration. Det gav en tydlig indikation på att verkningsmekanismen fungerade. Medianöverlevnaden för de 11 patienterna i studien blev ca 48 månader vilket var omkring 3 ggr så långt som historiska referensdata för 3 externa studier med sunitinib. Detta var förstås väldigt lovande inför MERECA.

Fas II-studien MERECA med 56 patienter i ilixadencelgruppen och 30 patienter i kontrollgruppen visade mycket starka utfall på 5 olika effektmått för tumörrespons vilka sammantagna utgör en viktig grund för framtida överlevnadschanser i studien:

1. 5 av de 45 patienter i MERECA som både fick ilixadencel och sunitinib erhöll komplett tumörrespons (CR, dvs alla metastaser försvann - varav i ett fall 11 st metastaser!) vilket är en inofficiellt världsrekordhög frekvens ca 11 % CR i metastatisk njurcancer . Det är starkt signifikant högre (p<0.01) frekvens CR än 3 stora externa studiers på långt under 2 % i genomsnitt i vilka knappt 1300 patienter fick enbart sunitinib. Kontrollgruppen i MERECA erhöll 1 CR på 25 patienter som fick sunitinib men den patienten har avlidit medan däremot alla 5 patienter med CR i ilixadencelgruppen ännu levde i december 2019.

2. Varaktigheten på tumörresponsen i MERECA var i genomsnitt mer än dubbelt så lång i ilixadencelgruppen jämfört med kontrollgruppen (7.1 mot 2.9 månader).

3. Andelen av de som svarade på behandlingen som även hade pågående tumörrespons efter 18 månader var nästan dubbelt så stor i ilixadencelgruppen jämfört med kontrollgruppen (60 mot 33 %).

4. Andelen av respondörerna som levde i juli 2019 var betydligt högre i ilixadencelgruppen inkluderande de med total respons än kontrollgruppen (85 mot 58 %).

5. Bekräftad objektiv responsfrekvens (Confirmed ORR) var avsevärt högre i ilixadencelgruppen med 42 % jämfört med 24 % i kontrollgruppen.

När det gäller överlevnad i MERECA var det ca 52 % (oräknat 2 potentiellt ännu levande avhoppare) av patienterna i ilixadencelgruppen som hade överlevt minst 24 månader per december 2019 jämfört med ca 43 % i kontrollgruppen, men av dessa hade endast ca 10 % (3 av 29) i ilixadencelgruppen avlidit jämfört med ca 31 % (4 av 13) i kontrollgruppen.

I ilixadencelgruppen var det ca 21 % av samtliga patienter som hade överlevt i minst 36 månader i december 2019, jämfört med 13 % i kontrollgruppen, men av dessa var det dessutom ca 83 % (10 av 12) i ilixadencelgruppen som ännu levde per december 2019 jämfört med endast 25 % (1 av 4) i kontrollgruppen.

Ovanstående och överlevnadsstatistiken i sin helhet i MERECA visar mycket tydligt att de ilixadencel-behandlade patienterna tenderar få en alltmer ökande fördel i form av allt lägre dödlighet ju längre patienterna i båda grupperna har levt. Det finns dessutom en uppenbar immunologisk förklaring till detta, eftersom endast ilixadencelgruppens patienter har erhållit ett brett och varaktigt immunologiskt "minne" av varje enskild patients personliga primärtumörs unika neoantigen-uppsättning vilket i princip är av samma typ som ett vaccin kan ge (vilket i det senare fallet dock vore kostsamt och komplicerat rent tekniskt när det gäller neoantigen), även om ilixadencel per definition inte är ett vaccin utan en primer med intratumoralt injicerade främmande dendritiska celler som är preparerade att frisätta cytokiner och kemokiner för att aktivera det egna immunförsvaret inkl i slutändan tumörspecifika CD8+ T-celler.

Medianöverlevnaden i MERECA prognostiseras till att utfalla någonstans i intervallet 35-48 månader för Ilixadencelgruppen enligt en statistisk modell baserad på hittills kända MERECA-data inkl överlevnad, IMDC risk, sarkomatös cancer (ja/nej) vilket har presenterats grafiskt i denna länk.

https://seeking-lambda.com/2020/02/10/bortom-kaplan-meier/

Modellens utfall är i linje med de enklare uppskattningar man själv kan göra.

Kontrollgruppens medianöverlevnad i MERECA kommer definitivt bli max ca 28.7 månader. Det senare är således ingen prognos utan 100 % säkert givet de överlevnadsdata som hittills har offentliggjorts.

Detta talar för att MERECA i slutändan kommer visa en betydande till mycket stor median-överlevnadseffekt.

Immunicum ska träffa FDA i vår för att få deras input till hur man ska gå vidare i Fas III. Det finns flera alternativ. Det vore f ö kanske bra om Immunicum innan en framtida studiestart träffade avtal med Big Pharma, men det skulle förmodligen kräva att Immunicum måste binda upp sig och utlicensiera ilixadencel även i övriga cancerindikationer inkl de tre ILIAD-indikationerna.

Det är just i kombination med checkpointhämmare som Immunicums ilixadencel har den överlägset största värdepotentialen, ca 15-20 ggr större än i kombination med sunitinib i njurcancer. I den nu pågående ILIAD-studien prövas ilixadencel ihop med checkpointhämmare i icke-småcellig lungcancer, magcancer och huvud/hals-cancer.

Observera att Ilixadencels och checkpointhämmares respektive verkningsmekanismer m a p de avgörande tumörspecifika CD8+ T-cellerna redan är kvalitativt sett kända från publicerad preklinisk och klinisk forskning :

Ilixadencel å ena sidan ser till ATT dessa CD8+ T-celler mycket "brett" (via neoantigen-uppsättningen i tumörcellerna tack vare injektionen i tumören) aktiveras specifikt mot en patients tumörer, och checkpointhämmare å andra sidan ser till att dessa aktiverade CD8+ T-celler (tumörspecifika mördarceller) sedan INTE IN-aktiveras i tumörers närhet vilket annars kan ske eftersom tumörer själva direkt kan försöka inaktivera dem. Dessa två preparat har därför synergistiska verkningsmekanismer.

Immunicum har dessutom redan redovisat framgångsrika prekliniska försök med bl a kombinationen dvs m-ilixadencel + checkpointhämmare (anti-PD-1) där de båda behandlingarna, liksom man gör nu i ILIAD-studien, gavs samtidigt. I MERECA dröjde det däremot ca 2 månader innan sunitinib sattes in. Därför kan synergieffekten väntas tidigare hos patienterna i ILIAD-studien jämfört med i MERECA.

Prekliniska studier visade således att efter bara 24 dagar hade alla möss dött som enbart fick checkpointhämmare, medan 30 % överlevde om de bara fick m-ilixadencel och 50 %, dvs klart flest överlevde om de fick den gynnsamma kombinationen av m-ilixadencel och checkpointhämmare.

0 % + 30 % "blev" således 50 % dvs det uppkom en tydlig synergieffekt mellan ilixadencel och denna checkpointhämmare, samma typ av checkpointhämmare anti-PD-1 som bl a nu används i ILIAD-studien. 

Utfallet var logiskt med kännedom om de båda kompletterande verkningsmekanismerna. 

Kliniskt har MERECA likaså redan visat en - också logisk - synergieffekt av liknande art (men i detalj via lite andra mekanismer som sunitinib ger upphov till) som kunde stipuleras på förhand redan av de kända verkningsmekanismerna hos ilixadencel och sunitinib. 

Ilixadencel har som konstaterats ovan en enorm värdepotential - ända upp i klass med just checkpointhämmare som säljer i upp till tvåsiffriga miljarder dollar i årstakt, och det beror på att ilixadencel har potential att kunna kombineras med dessa storsäljare som flera Big Pharma förfogar över, t ex Merck Inc och Pfizer/Merck KGaA. Ilixadencel har även potential att öka försäljningen av checkpointhämmare, vilket också bör attrahera Big Pharma.

OBS ! Det gäller att förstå att ilixadencels egen verkningsmekanism i princip är indikationsoberoende så länge det rör sig om injicerbara solida cancertumörer, eftersom det endast finns ett enda immunsystem som ilixadencel "primar" genom att i förlängningen initiera aktivering av tumörspecifika CD8+ T-celler. 

Av ovan framgår att sannolikheten kan bedömas vara relativt hög att även kombinationen ilixadencel + checkpointhämmare i ILIAD-studien kommer visa en gynnsam synergieffekt så att risk/reward nu är fantastiskt gynnsam för en långsiktigt placering i Immunicum.

Värdet på primern ilixadencel i förlängningen dvs om det kan kombineras framgångsrikt i de 8 cancerindikationer där checkpointhämmare nu säljer för över 100 miljarder kr om året kan mycket grovt med ett p/s-tal på 1 (vilket är väldigt lågt antaget eftersom bruttomarginalen för ilixadencel blir skyhög tack vare låg tillverkningskostnad) bli i magnituden 1000 kr per Immunicum-aktie. 

Det blir sannolikt BIG PHARMA som i så fall fullt naturligt skulle "roffa åt sig" det mesta av den "kakan" t ex efter en potentiellt helt egen (via uppköp) eller inlicensierad vidareutveckling av ilixadencel i olika cancerindikationer, men en potential uppgående till ett nuvärde på över 100 kr per aktie till Immunicum borde vara fullt möjligt i så fall, vars sannolikhet skulle gynnas av om det successivt kommer rapporteras positiva effektdata i den pågående ILIAD-studien i Fas Ib- och Fas II-delarna.

Min egen riskvägda fundamentalt baserade värdering är fortfarande ca 60-100 kr per aktie. 

ILIAD-studien motsvarar ca 3.6 miljoner årligt insjuknade i dess 3 cancerindikationer, medan alla 8 cancerindikationer med injicerbara solida tumörer där checkpointhämmare är godkända och där ilixadencel därför har potential omfattar nära 8 miljoner nya patienter årligen vilket i sin tur kan jämföras med det totala antalet som är ca 17 miljoner nya cancerdrabbade patienter i världen per år. Långsiktigt stiger antalet fall.

Immunicum får den allra första intressanta effektdatan (tumörrespons, tumörspecifik CD8+ T-cellsaktivering m m) från Fas Ib-delen av ILIAD-studien med början i vår/sommar/höst för patienterna nr 4-6 som fick en normal dosnivå av ilixadencel (10 M + 10 M DC). De 15 (nr 7-21) resterande patienterna i Fas Ib får rekryteras utan tidsbegränsningar, givet positiv säkerhetsavstämning inom några månader.

Nästa vinter/vår bör därför alla de 18 patienterna i Fas Ib-delen av ILIAD-studien som har behandlats med i princip normala ilixadencel-doser ha fått sina effekt-data analyserade vilka i Fas Ib är sekundära effektmått men som Big Pharma eventuellt löpande skulle kunna få ta del av om de har CDA-avtal med Immunicum. Man kan gissa att t ex avtalspartnerna om gratis checkpointhämmare till ILIAD-studien dvs Pfizer/Merck KGaA har den möjligheten.

Det första utfallet i Fas Ib i ILIAD för det primära resultatmåttet i en normal dosnivå (10 M + 10 M DC) dvs säkerhet av ilixadencel kommer presenteras i PM inom några månader för patienterna nummer 4-6 i studien. De 3 första patienterna med mycket lägre dos ilixadencel ( 3 M + 3 M DC) är redan gynnsamt avrapporterade i höstas m a p säkerhet.

Utfallen i ILIAD-studien kommer vara stora triggers under de närmaste åren t o m 2022. 

I MERECA återstår främst triggern medianöverlevnaden att redovisa. Kontrollgruppens medianöverlevnad fixeras eventuellt per den kommande halvårs-avstämningen i sommar. Sannolikheten är relativt hög för det, men annars kommer den obönhörligen fixeras senare i år av redan känd överlevnadsstatistik till högst ca 28.7 månader medan, som också framgick ovan, ilixadencelgruppens medianöverlevnad mest sannolikt kommer leva vidare mot högre höjder.

Immunicums noterade bolagsvärde är endast omkring 850 Mkr vid aktiekurser strax över 9 kr, och kassan utgjorde knappt 300 Mkr vid senaste årsskiftet och den ska räcka till slutet av 2021, vilket är en extremt låg (fel-)värdering som marknaden f n gör fundamentalt sett när man väger in hela den vetenskapliga grunden och ilixadencels enorma och därtill forskningsmässigt mycket välgrundade potential som primer i f n upp till 8 cancerindikationer med injicerbara solida tumörer där checkpointhämmare hittills är godkända.

Immunicum är sedan 2018 ett väldigt tungt personligt portföljinnehav.