Immunicums MERECA-data blev dramatiskt bättre enligt PM:et 25 september

2019-09-30 08:11, Edited at: 2019-09-30 10:51

Immunicum har utsatts för omfattande blankning och kursras efter PM:et 29 augusti som saknade både explicita lovande överlevnadsdata och gynnsamma bredare tumörresponsdata, men utfallet av MERECA var ändå positivt m a p biverkningsprofilen och andelen komplett tumörrespons. Som jag beskrev i min förra blogg 2 september fanns hoppet logiskt sett kvar om kommande förbättrade data. Dessa data kom mycket överraskande redan 25 sept i ett PM då kursen lyfte över 30 % i ett läge när blankarna togs på sängen. Blankarna har sedan ändå med mycket aktiv handel några dagar lyckats hindra en fortsatt kursuppgång lite märkligt nog. Men den nya datan för överlevnad och tumörrespons som presenterades är mycket stark på flera centrala punkter och bör för insatta skingra alla rimliga tvivel om ilixadencels gynnsamma effekt och extrema potential. Aktiekursen skulle troligen ha stigit till omkring 15-25 kr om detta PM kommit 29 augusti istället. Kommande blankar-täckningsköp kan ge kraftiga kurslyft speciellt om/när större placerare inkl fonder förstår att den nya MERECA-datan är stark och att aktien är lägre värderad än någonsin. Risken har minskat kraftigt fundamentalt sett. Kassan ska dessutom räcka över 2 år till. Immunicum ska inom kort ha möten med Big Pharma angående MERECA-utfallet. Ett avtal inom ett år känns sannolikt tack vara den nya lovande datan och den enorma potentialen i kombinationsbehandling i olika cancerindikationer med injicerbara solida tumörer eftersom ilixadencels verkningsmekanism är indikationsoberoende. Triggers är även t ex interimsdata från den stora ILIAD-studien 2019-2020 liksom avstämningar av överlevnaden i MERECA i januari och juli 2020 samt nya prekliniska kombinationsstudiers utfall.

Inför kombinationsbehandlingar visade MERECA som väntat en väldigt gynnsam biverkningsprofil, som t o m innebar att ilixadencelgruppen (ilixadencel + sunitinib) hade något lägre frekvens biverkningar totalt och även avseende svåra sådana än kontrollgruppen (sunitinib), vilket innebar att ilixadencel netto inte tycktes ge några adderande biverkningar alls.

5 av 45 patienter dvs ca 11 % i ilixadencel-gruppen mot 1 av 25 i kontrollgruppen erhöll en komplett tumörrespons (CR) vilket var mycket positivt. Sannolikheten för att det förstnämnda enbart skulle kunna förklaras av slumpen är ca 0.2 % enligt en kalkyl utgående från referensdata från 3 stora studier på sammanlagt knappt 1300 sunitinib-behandlade njurcancerpatienter där frekvensen var klart under 2 % kompletta tumörresponser. Sannolikheten beräknad på samma sätt att kontrollgruppen skulle få minst 1 komplett tumörrespons är mer normal, ca 40 %. Frekvensen 11 % CR i MERECAs ilixadencelgrupp är statistiskt starkt signifikant högre än referensdatans CR-frekvens på under 2 %. Slutsatsen är att ilixadencel-behandling åtminstone för en viss mindre andel njurcancerpatienter som sedan får sunitinib kan det väntas medföra en dramatisk förbättring där alla de dödliga metastaserna t o m helt försvinner.

Observera att MERECA-studien inte designades för att ge statistiskt signifikanta förbättringar i ilixadencelgruppen, men i fallet CR nåddes detta ändå tack vare kombinationen av bra effekt och ett stort externt referensmaterial att jämföra med. Eftersom biverkningsprofilen är så gynnsam borde en tilläggsbehandling med ilixadencel av ovanstående skäl isolerat vara attraktiv så länge hela den behandlade gruppen inte får en visad lägre medianöverlevnad vilket högst sannolikt inte heller riskerar bli fallet som framgår av överlevnadsdatan enligt nedanstående avsnitt. Flera andra olika resultatmått för tumörrespons, förutom komplett tumörrespons, visade också att ilixadencelgruppen hade ett bättre utfall än kontrollgruppen. För s k objektiv tumörrespons (ORR) dvs andelen patienter som någon gång kunde fastställas ha en tumörrespons var andelen bara något högre i kontrollgruppen, 44 % mot 40 % i ilixadencelgruppen , men varaktigheten på tumörresponsen var mer än dubbelt så lång i ilixadencelgruppen jämfört med kontrollgruppen (7.1 månader jämfört med 2,9 månader). Andelen av de som svarade på behandlingen som hade pågående tumörrespons efter 18 månader var nästan dubbelt så stor i ilixadencelgruppen jämfört med kontrollgruppen (60 % mot 33 %). Av de som hade fått tumörrespons levde betydligt fler efter 18 månader i ilixadencelgruppen jämfört med kontrollgruppen (85 % jämfört med 58 %).

Vad är då förklaringen till en totalt sett så mycket gynnsammare tumörrespons i ilixadencelgruppen trots något lägre andel respondenter enligt ORR (vilken i sin tur kan ha berott på något högre andel patienter med IMDC dålig prognos i ilixadencelgruppen) ? Jag bedömer att detta mycket logiskt beror på den önskade synergieffekten mellan ilixadencel och sunitinib. Den här studien https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2664264/ ger en förklaring till på vilket sätt ilixadencel kan uppnå en viktig synergieffekt med sunitinib (liksom med checkpointhämmare via en helt annan mekanism), då sunitinib underlättar tumörangreppet för tumörspecifika CD8+ T-celler t ex aktiverade av ilixadencel. Sunitinib verkar i njurcancer med flera olika mekanismer, men det som sannolikt är mest relevant i detta sammanhang är att sunitinib reducerar myeloid-deriverade suppressorceller (MDSC) vilka annars motverkar just cytotoxiska CD8+ T-cellers förmåga att angripa tumörceller. Vidare nedreglerar sunitinib tumörinfiltrerande regulatoriska T-celler (Treg) som även de annars nedreglerar cytotoxiska CD8+ T-celler. 

Tumörresponsdatan indikerar följaktligen att ilixadencelgruppen borde kunna få en fördel jämfört med kontrollgruppen när det gäller det primära effektmåttet medianöverlevnad. Det är känt att omkring 90 % av döden i cancer beror på metastaseringsprocessens metastaser. Ilixadencels orsakade tumörrespons innebär just verkan mot metastaserna i metastatisk njurcancer (mRCC) och i den specifika cancerindikationen torde metastaserna utgöra närmare 100 % i dödsorsak om man avlider pga den sjukdomen.

Andelen överlevande patienter i MERECA per juli 2019 var klart högre, 32 av 56 dvs 57 % i ilixadencelgruppen jämfört med 13 av 30 dvs 43 % i kontrollgruppen enligt Immunicum. Då har de räknat med 3 patienter i ilixadencelgruppen och 1 patient i kontrollgruppen som hoppat av studien men just i det skedet levde. Räknar man helt bort dem levde 29 av 53 dvs 53 % i ilixadencelgruppen och 12 av 29 dvs 41 % i kontrollgruppen i juli. 

Studerar man sedan överlevnad efter olika längre tidsperioder efter start blir fördelen för ilixadencelgruppen i princip allt större ju längre man observerar jämfört med kontrollgruppen, vilket framgår av mätpunkter efter 18 månader, 2 år och 30 månader som följer nedan. Ilixadencelgruppens patienter tenderar följaktligen att leva längre helt enkelt om de väl överlever det första kritiska året då grupperna är lite mer jämspelta eftersom ilixadencels effekt är immunologisk och helt naturligt tar ett tag innan den verkar fullt ut :

I ilixadencelgruppen har endast 4 av de 33 patienter dvs 12 % avlidit av de som överlevt minst 18 månader, 2 efter ca 22-23 månader och 2 efter 37 månader. Således levde i juli 88 % av dessa. 

Av de 21 patienter som levt 2 år eller längre lever fortfarande 19 dvs 90 %. 

Av de 15 patienter som levt 30 månader eller längre levde 13 dvs 87 %

I kontrollgruppen var motsvarande värden klart sämre för det levde endast 12 av 19 dvs 63 % av de som levt längre än 18 månader där motsvarande andel alltså var 88 % i kontrollgruppen. 

Av de 10 som levt 2 år eller längre levde 7 dvs 70 % (90 % i ilixadencelgruppen). 

Av de 5 som levt 30 månader eller längre levde 2 dvs 40 % (87 % i ilixadencelgruppen).

Sammanställt med ilixadencelgruppens andel levande i juli till vänster och kontrollgruppens till höger i tabellen med 18, 24 och 30 månader som minimigräns blir utfallen oavsett hur man behandlar bortfallen av några patienter följande :

88 % 63 %

90 % 70 %

87 % 40 %

Av alla patienter i respektive grupp är det per juli hittills 28 % av ilixadencelgruppen och 17 % av kontrollgruppen som levt längre än 30 månader, och där andelen av dessa som dessutom ännu levde således är 87 % respektive 40 % enligt ovan , vilket ytterligare styrker fördelen med ilixadencel om man vill nå relativt hög ålder i mRCC. 4-5 st (beroende på om man räknar bort avhopparna eller som döda) av i första hand de 9 kortast överlevande ännu levande patienterna i ilixadencelgruppen i MERECA måste avlida innan medianöverlevnaden fixeras medan det räcker med 1 avliden av de i första hand 5 ännu kortast överlevande ännu levande i kontrollgruppen för att medianöverlevnaden fixeras i kontrollgruppen (i detta fall oberoende av om man räknar bort avhopparna eller som döda). Ju senare en medianöverlevnad fixeras, allt annat lika, desto bättre blir utfallet naturligtvis så även med denna måttstock ligger ilixadencelgruppen avsevärt bättre till i MERECA-studien.

Tack vare den fina tumörresponsdatan och efter dessa likaledes hittills konstaterade stora överlevnadsfördelar i ilixadencelgruppen och ytterligare detaljstudium av överlevnadsdatan blir min subjektiva bedömning f n att medianöverlevnaden mest sannolikt kan väntas bli omkring 7-14 månader högre i ilixadencelgruppen jämfört med kontrollgruppen (om man i kalkylen räknar bort de tre avhoppen i ilixadencelgruppen och ett i kontrollgruppen) vilket vore ett väldigt starkt resultat. Ett sådant utfall är i linje med den bedömning jag gjorde redan i våras då jag skattade sannolikheten till 70-80 % för ett utfall på över 5 månaders medianöverlevnadseffekt. Ett liknande resultat i pivotala Fas III-studier skulle med kraftig marginal räcka för marknadsgodkännande m a p överlevnadseffekt av ilixadencel. Det finns åtminstone ett storsäljande cancerläkemedel med mycket sämre biverkningsprofil och ned till endast omkring ett par månaders medianöverlevnadseffekt som ändå är godkänt.

Immunicums mycket läsvärda presentation 25 september av MERECA-utfallet :

https://immunicum.se/wp-content/uploads/2019/09/20190925_Immunicum-Webcast_Complete-Topline-Analysis.pdf

Aktien har enligt min bedömning den fundamentalt sett sin bästa risk/reward någonsin på kurser kring 6-8 kr tack vare fina nya data innebärande drastiskt minskad risk efter PM:et 25 september samt intakt potential.