Immunicum - potentialen finns kvar för bred framgång i Fas II-studien MERECA

2019-09-02 08:08

Immunicums MERECA-studies topline-utfall i metastatisk njurcancer är långt ifrån definitivt ännu m a p en eventuell gynnsam medianöverlevnadseffekt av ilixadencel i kombination med sunitinib. De 5 fallen av 45 patienter i ilixadencel-gruppen med komplett tumörrespons visade att ilixadencels effekt kan vara dramatiskt gynnsam i vissa fall och eliminera alla metastaser. I den föregående Fas I/II-studien levde alla (8 av 11) av de patienter som inte dog tidigt väldigt långt över historisk medianöverlevnad. Tillsammans med den höga andelen total tumörrespons i MERECA medför detta att det fortfarande bör finnas en ganska god möjlighet till en i framtiden konstaterad gynnsam medianöverlevnadseffekt, trots den initiala besvikelsen angående redovisad överlevnadsfrekvens efter 18 månader. Detta och kursraset medför en enligt min bedömning fortsatt gynnsam risk/reward att med lämplig portföljandel syna utfallen de närmaste åren i MERECA och ILIAD-studien.

Topline-resultatet i MERECA-studien offentliggjordes i ett PM 29 augusti 2019.

https://immunicum.se/investerare-se/pressmeddelanden/press/?xml_id=1908171

Inför kombinationsbehandlingar visade MERECA som väntat en väldigt gynnsam biverkningsprofil, som t o m innebar att ilixadencelgruppen (ilixadencel + sunitinib) hade något lägre frekvens biverkningar totalt och även svåra sådana än kontrollgruppen (sunitinib), vilket innebar att ilixadencel netto inte tycktes ge några adderande biverkningar alls.

5 av 45 patienter dvs ca 11 % i ilixadencel-gruppen mot 1 av 25 i kontrollgruppen erhöll en komplett tumörrespons vilket var mycket positivt. Sannolikheten för att det förstnämnda enbart skulle kunna förklaras av slumpen är ca 0.2 % enligt en kalkyl utgående från 3 stora studier på sammanlagt knappt 1300 sunitinib-behandlade njurcancerpatienter där frekvensen var klart under 2 % kompletta responser. Sannolikheten beräknad på samma sätt att kontrollgruppen skulle få minst 1 komplett tumörrespons är mer normal, ca 40 %. Detta måste rimligen tolkas som att ilixadencel-behandling åtminstone för en viss mindre andel njurcancerpatienter som sedan får sunitinib kan väntas medföra en dramatisk förbättring där de dödliga metastaserna t o m helt försvinner. Eftersom biverkningsprofilen är så gynnsam borde en tilläggsbehandling med ilixadencel av ovanstående skäl isolerat vara attraktiv så länge hela den behandlade gruppen inte får en visad lägre medianöverlevnad.

Överlevnadsfrekvensen 66 % efter 18 månader i kontrollgruppen var högre än man kanske skulle kunna förvänta sig vilket sannolikt delvis berodde på en betydligt lägre andel patienter med dålig prognos än man jämförde med och hade i den föregående Fas I/II-studien i njurcancer vilket även komplicerar tolkningen av ilixadencel-gruppens överlevnadsfrekvens 63 % som verkar oväntat låg jämfört med i den förra studien. Av de 58 patienterna avsedda för ilixadencelgruppen hade dock en högre andel, 29.3 %, IMDC hög risk mot 26.7 % i kontrollgruppens 30 patienter så detta utgör en definitiv faktor till ilixadencelgruppens nackdel. 

I båda grupperna bortföll sedan 13 + 5 patienter pga att patienterna var i för dåligt skick, så de sammanlagt kvarvarande utvärderingsbara var 45 i ilixadencelgruppen och 25 i kontrollgruppen där ilixadencelgruppen eventuellt fortfarande hade en något högre andel patienter med sämre prognos än i kontrollgruppen. Mer data över hur IMDC-klassningen av intermediär och dålig prognos fördelade sig i de utvärderingsbara 45 + 25 patienterna behövs därför för en analys i detalj och särskilt när det gäller hur eventuell sarkomatös cancer fördelade sig mellan grupperna. Patienter med sarkomatös cancer har en väldigt kort medianöverlevnad, omkring 8 månader i en stor grupp njurcancerpatienter och ännu lägre vid IMDC dålig prognos. 

Båda grupperna måste följas upp mycket länge ytterligare (som mest upp till år 2024 enligt studieprotokollet) för att deras respektive medianöverlevnad ska kunna fastställas och först då kan ilixadencels effekt komma att synliggöras med avseende på det primära effektmåttet medianöverlevnad.

Att 5 patienter dvs ca 11 % fick komplett tumörrespons ökar sannolikheten att ilixadencel kommer visa sig ha gynnsam effekt på medianöverlevnaden i hela behandlingsgruppen, men det återstår alltså att se i framtida explicita data.Tidigare mycket gynnsamma överlevnadsdata från Fas I/II-studien i metastatisk njurcancer stödjer också detta då de patienter som inte dog tidigt sedan visade sig överleva väldigt långt över historisk medianöverlevnad enligt den studiens referensdata (14-16 månader), och varav dessutom ett känt fall med 1 patient av 11 (ca 9 %) eller 1 av 6 (ca 17 %) om man enbart räknar de som erhöll sunitinib eller pazopanib erhöll komplett tumörrespons vilket verkar vara i linje med MERECAs utfall så här långt.

Så "sista ordet är inte sagt " när det gäller ilixadencels medianöverlevnadseffekt enligt MERECA-studien. De närmaste två uppföljningstillfällena efter ytterligare 6 och 12 månader kommer ge ytterligare viktig information om utfallet för medianöverlevnaden.

Om MERECA inte skulle visa någon gynnsam medianöverlevnadseffekt efter fortsatt uppföljning skulle de ovanstående hittills kända fynden från MERECA hypotetiskt kunna tolkas som att de t ex helt eller delvis berodde på att en oväntat hög andel av själva injektionerna inte träffade rätt i tumören men att de trots det gjorde det i de 5 fallen av total tumörrespons, men då verkar just dessa 5 patienter tillsammans både haft tur och samtidigt lyckosamt nog var just de som var mest mottagliga i övrigt för behandlingen.Den snarlika frekvensen av komplett tumörrespons i Fas I/II-studien, visserligen med mycket litet patientunderlag, talar ändå emot att detta i slutändan skulle kunna visa sig vara en orsaksfaktor av stor betydelse för ett eventuellt misslyckande i MERECA m a p medianöverlevnadseffekt.

Det sekundära effektmåttet i MERECA tumörspecifik CD8+ T-cellsinfiltration återstår också att redovisa vilket förutom för tolkningen av MERECA-utfallet även har betydelse för att bedöma framgångschansen i den större ILIAD-studien i icke småcellig lungcancer, magcancer och huvud/halscancer där ilixadencel i stället kombineras med checkpointhämmare. I Fas Ib-delen av ILIAD kommer man även att ge en stor andel patienter 3 injektioner istället för 2 i MERECA kan minska risken att man inte träffar rätt i vissa patienter.

Jag anser att Immunicum fortfarande är klart köpvärt och fundamentalt sett undervärderat med hänsyn till risk/reward trots hög risk eftersom potentialen fortfarande är väldigt stor om ilixadencel vilket känns möjligt fortfarande kan visas fungera som CD8+ T-cellsaktiverare i flera olika cancerindikationer med injicerbara solida tumörer och att det borde kunna locka Big Pharma att ta över kontrollen av ilixadencel och genomföra en mängd olika kombinations-studier med bl a egen checkpointhämmare. Ilixadencel har potential att även öka Big Pharmas egen försäljning av checkpointhämmare.

ILIAD-studiens framtida utfall för säkerhet och effekt kan liksom eventuell gynnsam medianöverlevnadseffekt i MERECA starkt komma att påverka ilixadencels framtida värde som immunaktiverare.

Immunicums kassa var ca 363 Mkr 30 juni 2019 och ska räcka till slutet av 2021.