Immunicum - kommer Fas II-studien MERECA bli en framgång ?

2019-08-07 11:20

Utfallet i Immunicums tidigare genomförda kliniska njurcancerstudie i Fas I/II m a p medianöverlevnad, överlevnadsfrekvens efter 18 månader och tumörspecifik CD8+ T-cells-infiltration i tumörer samt tidiga interimsdata för den senare i MERECA lovar mycket gott inför den större Fas II-studien MERECAs utfall i metastatisk njurcancer som enligt bolaget ska presenteras första veckan i september 2019.

Immunicum har stigit mycket kraftigt sedan min förra blogg i vintras. Men aktien har mycket mer att ge, om MERECA-utfallet blir tillräckligt bra. Här nedan går jag mycket noga igenom förutsättningarna inför resultaten första veckan i september.

Av Immunicums presentation  http://immunicum.se/wp-content/uploads/2019/05/Immunicum-presentation.pdf framgår på sidan 12 att det var 3 av 11 patienter i Fas I/II-studien i metastatisk njurcancer som inte uppnådde 3 olika studiers jämförelsedata med medianöverlevnad på 14-16 månader (Heng 2009; Ko 2014; Mejean 2018), medan övriga 8 gjorde det med råge så att medianöverlevnaden för hela gruppen blev hela 48 månader vilket motsvarar en i cancersammanhang kraftig medianöverlevnadseffekt på ca 2.7-2.8 år.  

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01525017

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5477104/

Slumpfaktorer m m kan dock påverka en så liten studie relativt mycket, men t o m även om man korrigerar för en antagen enorm tur i utfallet och därför tar bort alla de 4 bästa utfallen i Immunicums Fas I/II-studie i metastatisk njurcancer så skulle medianöverlevnaden för de 7 återstående patienterna ändå bli ca 24 månader, dvs ca 8-10 månader längre än jämförelsedatan, vilket fortfarande skulle vara ett mycket bra utfall som om det hade uppnåtts i en stor kontrollerad Fas III-studie skulle var fullt tillräckligt för marknadsgodkännande m a p effekten. En storsäljare inom cancer sedan många år angiogeneshämmaren Avastin blev med en mycket sämre biverkningsprofil marknadsgodkänt trots en medianöverlevnadeffekt på endast omkring 1-3 månader i några olika cancerindikationer.

Så utgår man från att utfallet för de 7 återstående patienterna med sämst utfall enligt resonemanget ovan, vilket utfall i sig vore bra, i själva verket var ett mer normalt utfall väntevärdemässigt, så är sannolikheten ytterst liten att de 4 ytterligare utfallen alla är starkt gynnsamma, men som de de facto var. Antag att ilixadencel-behandlingen medförde t ex 20-40 % sannolikhet för ett tillräckligt bra kliniskt relevant förbättrat utfall för en enskild patient jämfört med enbart standardbehandling, vilket uppskattningsvis borde kunna vara kompatibelt med det tillräckligt bra utfallet för de 7 patienterna där det bör mest troligt motsvara att 1-3 patienter svarade tillräckligt på behandlingen. Då skulle det även uppkomma för samtliga de 4 övriga patienterna med en sannolikhet på ((20 till 40)%)^4 = 0.16 % - 2.56 %.

Denna enkla kalkyl visar att det måste väldigt mycket slump till (och/eller någon form av okänd bias) för att inte Fas I/II-utfallet i njurcancer bäst ska kunna tolkas som att ilixadencel mer sannolikt än motsatsen gav en åtminstone bra effekt på medianöverlevnaden.

I Fas I/II-studien var det 3 av 11 patienter som förutom ilixadencel även fick tyrosinkinashämmaren sunitinib och 3 andra som istället fick tyrosinkinashämmaren pazopanib efter ilixadencelbehandlingen. Dessa två läkemedel har åtminstone 3 gemensamma receptorer som de båda binder till (VEGFR, PDGFR, c-Kit). Samtliga dessa 6 patienter passerade förväntad överlevnad med råge, förmodligen med en synergieffekt av kombinationen med ilixadencel. För de 3 som avled snabbt inom ca 3-7.5 månader var utgången kanske redan tämligen given pga sarkomatös njurcancer. Ilixadencels effekt tar sannolikt en viss tid för att bli fullt verkande. De 2 övriga patienterna som enbart fick ilixadencel passerade förväntad överlevnad med råge, faktiskt trots att den ena hade sarkomatös njurcancer.

Den här studien https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2664264/  ger en förklaring till på vilket sätt även sunitinib dvs liksom checkpointhämmare kan underlätta för tumörspecifika CD8+ T-celler t ex aktiverade av ilixadencel. Sunitinib verkar i njurcancer med flera olika mekanismer, men det som sannolikt är mest relevant i detta sammanhang är att sunitinib reducerar myeloid-deriverade suppressorceller (MDSC) vilka annars motverkar cytotoxiska CD8+ T-cellers förmåga att angripa tumörceller. Vidare nedreglerar sunitinib även tumörinfiltrerande regulatoriska T-celler (Treg) som annars nedreglerar cytotoxiska CD8+ T-celler. 

Synergieffekter mellan ilixadencel och sunitinib respektive pazopanib är sannolikt huvudförklaringen till Fas I/II-studiens visade höga medianöverlevnadseffekt på ca 2.7-2.8 år.

I MERECA var ett exklusionskriterium förväntad överlevnad mindre än 4 månader, mot 3 månader i Fas I/II-studien så därför bör sannolikheten minska något lite att en given patient i MERECA avled så tidigt att ilixadencel inte hann ge full effekt, och att sunitinib-behandling med dess förväntade synergieffekt (eftersom det kan motverka tumörens egen immunsuppression) inte heller hinner ges och verka. Vidare gavs sunitinib till varje patient (5-8 veckor efter operation) i MERECA och inte som för flera patienter inte alls i Fas I/II-studien. Sammantaget bör därför chansen till synergieffekt öka något i MERECA jämfört med i Fas I/II-studien, vilket skulle öka framgångschansen något relativt det redan väldigt lovande Fas I/II-utfallet. I båda studierna inkluderades njurcancerpatienter med hög risk och intermediär risk men däremot inte låg risk.

I Fas I/II-studien hade hela 6 av 11 patienter sarkomatös njurcancer, mot omkring 5 % i en stor grupp njurcancerpatienter. Det är en riskfaktor som eventuellt kan vara åtminstone delvis oberoende av klassningen enligt MSKCC-kriterierna. Enligt den senare hade 6 av patienterna hög risk och resterande 5 intermediär risk. Eftersom förväntad medianöverlevnad enligt en stor studie bara är omkring 8 månader vid sarkomatös njurcancer och de 6 patienterna med sarkomatös njurcancer var jämnt fördelade på riskgrupperna hög risk och intermediär risk innebärande att så många som 3 av 5 patienter med intermediär risk hade sarkömatös njurcancer, så talar allt detta för att utfallet i Fas I/II-studien kan ha varit missgynnat, dvs den förväntade medianöverlevnaden kan ha varit ännu lägre än 14-16 månader för de 11 patienterna i Fas I/II-studien. Om därför MERECA-studiens patienter i både Ilixadencel-gruppen och kontrollgruppen båda hade sarkomatös cancer i lägre dvs förväntat mer normal utsträckning, så ökar det framgångschansen något i MERECA allt annat lika.

En fallstudie i Fas I/II-studien i metastatisk njurcancer kan göras med anledning av en publicerad extern studie av 16 njurcancerpatienter med hjärnmetastaser som blev behandlade med sunitinib. Inte i ett enda fall fick man tillräcklig respons och medianöverlevnaden var endast 6.3 månader. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24268852 En patient som ingick i Immunicums Fas I/II-studie hade hela 4 hjärnmetastaser (och dessutom 3 andra metastaser) men i det fallet fick patienten dessutom först ilixadencel och senare sunitinib och alla metastaser försvann och patienten hade per oktober 2018 överlevt ca 10 ggr så länge som de ovan hade överlevt i median som enbart fick sunitinib. Denna fallstudie visar tydligt vad som kan hända om ett preparat som ilixadencel som aktiverar tumörspecifika CD8+ T-celler kombineras med ett annat (i detta fall sunitinib) som kan bana väg för CD8+ T-cellers angrepp på tumörer inklusive metastaser genom att motverka tumörers eget nedtryckande av CD8+ T-celler.

Eftersom Immunicum även har visat att en betydande andel njurcancerpatienter, dels i Fas I/II-studien och dels i MERECA enligt tidiga interimsdata i PM 29 jan 2016 och i det senare fallet jämfört med kontrollgruppen har fått en stor infiltration av tumörspecifika CD8+ T-celler i cancertumörerna som tydliggör den önskade verkningsmekanismen av ilixadencel i praktiken så minskar det risken kraftigt för att det väldigt positiva utfallet i Fas I/II-studien helt skulle kunna ha berott på slumpen och det minskar därför även risken att MERECA-studien skulle misslyckas. 

Jag betraktar det därför som mycket sannolikt att ilixadencel i en stor andel njurcancerpatienter kan aktivera ett tumörspecifikt CD8+ T-cellsvar, men bl a eftersom olika individers immunsystem och tumörer kan ha varierande egenskaper blir den förväntade överlevnadseffekten av ilixadencel även varierande mellan olika patienter inom en behandlad stor grupp cancerpatienter. 

Om Fas I/II-studien ändå gav ett "förskönande" utfall t ex pga alltför gynnsamt slumpvis eller bias-påverkat urval av patienter så skulle i sin tur MERECAs utfall med större sannolikhet än annars kunna bli svagare än min egen förväntan, t ex i slutändan mekanistiskt förklarat av att cancertumörer ibland kan underlåta att presentera neoantigen på tumörcellytan vilket sannolikt skulle kunna omöjliggöra att även av ilixadencel aktiverade tumörspecifika CD8+ T-celler känner igen tumörcellerna. Om en patients metastas teoretiskt sett inte skulle ha ett enda neoantigen gemensamt med en primärtumör som blir injicerad med ilixadencel skulle inte behandlingen kunna ge upphov till någon neoantigen-baserad CD8+ T-cellsaktivering som sedan leder till tumörcellsdöd, men det bör ha låg sannolikhet även om det kanske inte kan uteslutas i några fall. Antalet neoantigen varierar kraftigt mellan olika patienter.  Denna studie visar dock att neoantigen uppkomna av en speciell mekanism är som vanligast just i njurcancer och mycket immunogena vilket är gynnsamt. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28694034 Vidare kanske synergieffekten mellan ilixadencel och sunitinib trots ett något hårdare exklusionskriterium m a p förväntad överlevnad inte hann uppkomma hos en större andel behandlade patienter i MERECA beroende på att de kan ha avlidit väldigt tidigt innan sunitinib sattes in, såsom skedde för några få patienter i den mindre Fas I/II-studien i njurcancer. 

Med checkpointhämmare (och även med immunförstärkare) kan en enligt prekliniska studier annan typ av synergieffekt uppkomma i kombination med ilixadencel. Det sker genom flera olika nedströms mekanismer som direkt motverkar tumörens egen immunsuppression av aktiverade CD8+ T-celler genom att checkpointhämmarna är monoklonala antikroppar som kan blockera receptorn PD-1, programmed cell death protein 1, på dessa T-cellers yta alternativt blockera receptorns ligand PD-L1 vilket i båda fallen motverkar att tumören genom ett högt uttryck av liganden PD-L1 aktiverar T-cellernas PD-1-receptor. Kvalitativt sett är själva slutresultatet liknande som med kombinationen med sunitinib, eftersom av ilixadencel aktiverade tumörspecifika CD8+ T-celler i båda fallen kan få en ökad möjlighet att angripa och döda tumörceller.

I sammanhanget kan nämnas att Immunicums levercancerstudie i Fas I/II och in vitro-studier visade att en kombination med sorafenib däremot inte var lämplig eftersom åtminstone två olika mekanismer av sorafenib istället båda motverkade ilixadencels egen verkningsmekanism. Men även i levercancer finns dessbättre numera en bra kombinationsmöjlighet för ilixadencel eftersom en checkpointhämmare under 2018 har godkänts även i den indikationen.

I Immunicums egen pågående stora Fas Ib/II-studie ILIAD kombineras ilixadencel med två olika checkpointhämmare i stora indikationer som icke-småcellig lungcancer, magcancer och huvud/hals-cancer. Dess framgångschans i slutändan m a p effekt påverkas i viss utsträckning av MERECA-utfallet, främst m a p CD8+ T-cellsinfiltrationen i tumörerna i MERECA-studien.

Angående biverkningar av ilixadencel har de hittills varit ringa trots nära 100 behandlade patienter i kliniska studier, och det är även naturligt då ilixadencels verkningsmekanism efter injektion i tumören syftar till att tumörspecifika neoantigen ger upphov till ett, efter en kedja av reaktioner, genererat tumörspecifikt CD8+ T-cellsangrepp mot dem men inte mot normal vävnad som "per definition" inte innehåller neoantigen. Thymuskörteln har nämligen medverkat till att T-celler som känner igen kroppsegna proteiner i normal vävnad elimineras eftersom det egna immunsystemet inte ska angripa sådan vävnad.

​En intuitiv slutsats, utan att om det vore möjligt försöka räkna ännu noggrannare på detta matematiskt, bör sammantaget enligt min bedömning vara att sannolikheten för att MERECA-utfallet dvs den större Fas II-studien i metastatisk njurcancer ska bli lyckosamt m a p de två primära effektmåtten är långt över 50 %. 

Det räcker för att implicera en väldigt gynnsam risk/reward och att med en lämplig portföljandel anpassad till en placerares egen riskprofil syna utfallet som ska presenteras första veckan i september 2019, i synnerhet eftersom ilixadencels verkningsmekanism är tillämpbar på alla cancerindikationer med injicerbara solida tumörer t ex i de f n 8 indikationer där checkpointhämmare är godkända, och bolagsvärdet fortfarande är en bråkdel av vad ett starkt utfall i MERECA borde motivera. Big Pharma skulle då om inte förr sannolikt vara väldigt intresserade av att inlicensiera ilixadencel eller köpa upp läkemedelskandidaten. 

Merck KGaA och Pfizer som redan visat sitt intresse för Ilixadencel genom att utan kostnad för Immunicum förse Immunicums ILIAD-studie med deras egen checkpointhämmare avelumab för kombinationsbehandling med ilixadencel är några möjliga sådana Big Pharma. Den exceptionellt gynnsamma biverkningsprofilen av ilixadencel är en stor konkurrensfördel vid sådan kombinationsbehandling. Amerikanska Merck Inc är ett annat stort Big Pharma som skulle kunna tjäna på att komma över rättigheterna till ilixadencel och t o m med potential att skapa merförsäljning av dess egen checkpointhämmare Keytruda i kombinationsbehandlingar i flera cancerindikationer.

Mitt eget subjektiva väntevärde för MERECA-utfallet är i nuläget kring 8 månader - 2 års medianöverlevnadseffekt men det kommer kräva längre uppföljning för att kunna fastställa en riktigt höga värden. Uppföljning ska som längst komma att pågå till i början på 2023. Däremot kommer överlevnadsfrekvensen efter 18 månader, som också är ett primärt effektmått i MERECA, kunna presenteras som ett definitivt utfall där gruppen med 58 patienter som fått ilixadencel även i detta fall jämförs med kontrollgruppen på 30 patienter. I det fallet är mitt subjektiva väntevärde f n att ilixadencel-gruppen erhöll en storleksordningen 10-20 %-enheters högre överlevnadsfrekvens efter 18 månader än kontrollgruppen.

Dessutom kommer motsvarande utfall och jämförelser för undergrupper av patientkategorier presenteras. Speciellt för undergruppen med dålig prognos enligt MSKCC-kriterierna kan överlevnadsfrekvensen med en hög sannolikhet komma att visa en väldigt kraftig förbättring om den bara blir ganska nära utfallet Fas I/II-studien i njurcancer där hela 67 % (4 av 6) levde efter 18 månader jämfört med storleksordningen 15-20 % enligt en uppskattning från viss historisk data. Även m a p medianöverlevnadseffekten för samma undergrupp dvs dålig prognos enligt MSKCC kan man ha stor förväntan på redan i september-PM:et eftersom förväntad medianöverlevnad med enbart sunitinib ligger avsevärt lägre (omkring 9 månader utgående från historiska data) än förväntad i hela kontrollgruppens i MERECA i genomsnitt (14-16 månader enligt historiska data).

Ett viktigt sekundärt effektmått är CD8+ T-cellsinfiltrationen i de utvärderingsbara tumörerna, eftersom det ger en mycket tydlig indikation på ilixadencels alldeles egen önskade verkningsmekanism utan påverkan av det läkemedel det sedan kombinerades med, i MERECAs fall sunitinib, eftersom sunitinib sattes in först 5-8 veckor efter avlägsnandet av primärtumören medan ilixadencel gavs redan före operationen. Allt annat lika ökar sannolikheten för god effekt av ilixadencel i kombination med checkpointhämmare om infiltrationen är bra i MERECA, eftersom den är ett tecken på att verkningsmekanismen av ilixadencel självt fungerar som tänkt. Sedan måste naturligtvis kombinationsstudier som t ex ILIAD utvärdera synergieffekter med kombinations-läkemedlet som i det fallet är checkpointhämmare. Av analysen ovan framgår att det mesta enligt min bedömning talar för att CD8+ T-cellsinfiltrationen i tumörerna i MERECA kommer rapporteras vara mycket bra och mest sannolikt ungefär i nivå med Fas I/II-studiens utfall.

Någon garanti för framgång kan dock inte ges för MERECA-utfallet och i princip aldrig i sådana här sammanhang bl a eftersom det finns variabler av slumpkaraktär som påverkar dels tolkningen av redan genomförda mindre studier och dels även av själva utfallet av den aktuella kliniska studien (även om den senare som i fallet MERECA t ex brukar vara större och därför i lägre grad påverkas av slumpen).

Disclaimer

loparn - med mer om mina aktieinnehav