Cyxones Rabeximod – det intelligenta Covid-pillret?

2021-11-15 13:58

Det svensk-schweiziska bioteknikbolaget Cyxone ska inom kort rapportera studieresultat från sin avklarade Covid-19-fas 2-studie. Studien har prövat blockbuster-kandidaten Rabeximod mot mild-till-måttlig Covid-19 på 21 kliniker i 5 länder med ca 90 patienter. Cyxone har även nyttjat sin IND och FDA för att få den statistiska analysplanen granskad i syfte att säkra hög kvalité i den finala utläsningen av resultaten. FDA-processen väntas ta 6-8v innan besked, varav 7v nu redan gått. Samtidigt tar pandemin ny fart igen med nedstängningar världen över. Cyxones ledning verkar enormt självsäker medan aktiekursutvecklingen i år varit trevande och volatil. Finns det mer här kring Rabeximods chanser som inte riktigt kommit fram?

Inledning

Baricitinib. Tocilizumab. Molupiravir. Paxlovid. Vid sidan av vaccin har det kommit en del behandlingar mot Covid-19 under året samtidigt som orala piller får mer fokus än vaccin i media. Stora läkemedelsjättar som Merck, Pfizer, Eli Lilly m.fl. tar täten i utmaningen att hitta bra behandlingar, men det är i samarbete med de små bioteknikbolagen som succéerna tar form från första början.

Cyxones orala läkemedelskandidat Rabeximod[1] förs inom kort förhoppningsvis vidare in i ett kommersiellt partnerskap och en ev. marknadslansering. Men, varför är ännu ett piller mot Covid-19 intressant då? Ja, delvis för att inget universalt piller löser utmaningarna ensamt hittills. Lägg till detta att Rabeximod är mer än bara en kandidat mot Covid-19 och Cyxone är ett litet snabbväxande bioteknikbolag, fortfarande på First North ett litet tag till med ett BV under 300 MSEK!

Det finns flertalet exempel på hur liknande småbolag kan explodera kursmässigt vid goda framsteg. (Det mest extrema exemplet jag själv sett aktiekursmässigt är Relief Therapeutics som rusade 38 000 procent efter utveckling av en Covid-behandling, något bl.a. Placera rapporterat om[2]).

I detta inlägg kommer jag som en fortsättning på mitt föregående inlägg från i mars[3], fokusera på en del information kring Rabeximods alla verkningsmekanismer som jag grävt runt i och som får mig att tro att Cyxone har goda chanser att nå stora framgångar i Covid-studien. Detta öppnar isåfall upp för bl.a. en ännu större marknad för Cyxone – ARDS-marknaden. Detta kan isåfall leda till en fin korrigering av företagets bolagsvärde.

Kort om potentialen hos Rabeximod

Jag kommer inte gå in på alla grundläggande detaljer kring Rabeximod i detta inlägg. Jag hänvisar därför till Cyxones hemsida och mitt förra Redeye-inlägg för mer information därikring.

Jag vill inte heller djupdyka i den kommersiella potentialen hos Cyxones Rabeximod i just detta inlägg så mycket, men låt oss bara kort uppmärksamma den innan vi går vidare till de intressanta verkningsmekanismerna hos Rabeximod och vetenskapen bakom.

Finns det något bioteknikbolag med ett uppmärksammat oralt Covid-piller och intressant pipeline i övrigt som fortfarande har ett BV under en miljard kronor idag?

Ja, Cyxone! Därav potentialen och den stora uppsidan. Riktkurserna[4] för Cyxone från professionella bedömare ligger ändå fortfarande på 16-17kr av First Berlin Equity Research och Mangold Insight. Dessa sammanfattade jag och räknade lite på i mitt förra inlägg. En lite mer konservativ värdering gavs lite senare av Redeyes analytiker, så låt oss titta på deras värdering kort då:

Ovan: Redeyes Fair Value Range och Bear, Base, Bull case för Cyxone.

Redeyes Bear, Base och Bull case ligger på 2kr, 7,50kr respektive 17kr. Just nu handlas Cyxone alltså t.o.m. närmare deras Bear än Base case(!), något som för mig är väldigt anmärkningsvärt givet att inga bakslag kommunicerats. First Berlins och Mangolds riktkurser motsvarar alltså Redeyes Bull-case. Redeye har dock i sin analys garderat sig genom att hinta om vad som kan komma i närtid:

”While our estimates are conservative for now, we see significant potential upside if Cyxone delivers strong data and a strategic partner.” – Redeye “Cyxone: A shot at the Big Leagues”[4]

Hur Cyxone kan handlas under Base case är en bra fråga men som jag senare kommer avsluta med så är det vanskligt att stirra sig blind på aktiekurs.

Den ledande och längst komna kandidaten i Cyxones pipe är ju iallafall Rabeximod och den står för största delen av bolagets värdering. RA-fas 2b-studiens design med Rabeximod verkar dessutom nästintill klar och den studien ska strax starta vid årsskiftet.

Covid-studien har dessutom nu avslutats utan anmärkning. De statistiska villkoren för studien har med hjälp av experter inom biostatistik granskats och man har konstaterat att underlaget är tillräckligt för att kunna utvärdera Rabeximods effekt[5]. FDA är därutöver inkopplade i kvalitetshöjande syfte och avblindning av data är snart på gång. Resultat är utlovat i Q4. Patent för flertalet indikationer, speciellt för Covid-19, har erhållits utan någon egentlig anmärkningsvärd betalning. Royalties kring ev. Covid-intäkter är spikade. Skyddet är starkt. Det ser bra ut, tycker jag!

Rabeximod har nu även en multi-indikationspotential som enligt VD dessutom markant kan höja en up-frontbetalning i ev. avtal med en affärspartner:

Ovan: Cyxones slide från presentation hos Redeye som bl.a. illustrerar hur affärspotentialen ökar för Rabeximod genom flertalet indikationer.

Till detta har såväl nya medarbetare som nya styrelseproffs attraherats till bolaget. Jag rekommenderar alla att kika på de nya styrelsemedlemmarnas CV:n på Cyxones hemsida liksom deras track record kring både avtal och bolagsutveckling. Det är uppenbart att Cyxone har stora planer och rampar upp nu.

OK, nog om övergripande potential. Nu vill jag djupdyka lite i Rabeximods alla kända – och mindre kända – verkningsmekanismer.

Men apropå alla verkningsmekanismer hos Rabeximod först bara – Låt oss ta ett kort hopp tillbaka i tiden, till långt innan Cyxone ens bildades:

1999 och Iprenlåten

Jag kommer i samband med Rabeximod osökt att tänka på Iprenlåten som framgångsrikt marknadsförde Ipren på TV och radio i slutet av 90-talet och som för många ersatte Paracetamol (Alvedon) som förstahandsval vid bl.a. huvudvärk.

För de som glömt detta stycke nutidshistoria, här kommer texten:

”Jag är ipren, den intelligenta värktabletten

mot värk och feber är jag en effektiv en

smärtstillande, febernedsättande jag ipren, de e helt enkelt intelligent

Jag har anti-inflammatoriska egenskaper

bra mot muskelvärk, ryggvärk och ledvärk

En ipren 400 mg hjälper oftast bättre

än 2 receptfria tabletter med paracetamol

tillexempel alvedon vid huvudvärk mensvärk och tandvärk

Jag är ipren, den intelligenta värktabletten!”

Ipren-reklamen 1999 – Se hela Ipren-sången på Youtube här[6].

Läkemedelsverket gillade på den tiden inte att Ipren marknadsfördes som intelligent, men den s.k. Ipren-mannen letade sig snabbt in i svenska folkets hjärtan och försäljningen för uppdragsgivaren Pharmacia & Upjohn fullkomligt exploderade.

Tillbaka till nutid och Rabeximod.

Cyxone är än så länge väldigt långt ifrån att ha en lika svängig reklamlåt för Rabeximod. Den intressanta parallellen jag fastnat för är dock denna – vilka har egentligen uppmärksammat att Rabeximod, denna immunmodulerande substans, tillika RA-läkemedelskandidat, visat sig ha mycket mer än bara anti-inflammatoriska egenskaper?

Rabeximod

”Jag följer vår covid-19-studie med stor spänning och hoppas att vi kan rapportera positiva resultat. Det kan verka opportunistiskt att gå in i covid-19, men baserat på vad vi vet om Rabeximod så är det ett smart drag.” – Cyxones COO till BioStock 14/6 i år.

Den anti-inflammatoriska egenskapen

Vi börjar med det grundläggande. Den anti-inflammatoriska egenskapen hos Rabeximod har kommunicerats sedan länge av Cyxone och är välkänd. Från bolagets hemsida[1]:

”Cyxone utvecklar Rabeximod, en väl tolererad, oralt tillgänglig läkemedelskandidat som befinner sig i klinisk Fas 2-utveckling och som har en helt unik verkningsmekanism. Rabeximod påverkar selektivt inflammatoriska makrofager, en typ av vit blodkropp som spelar en central roll i den inflammation som orsakar vävnadsnedbrytning och ger symtom i RA. ”

”Cyxones läkemedelskandidat Rabeximod selektivt på hyperaktiverade makrofager för att dämpa dem utan att samtidigt generellt försvaga immunförsvaret**. Makrofagen är den centrala spelaren i den inflammatoriska processen i lungorna och kan orsaka en s.k. cytokinstorm**, vilken kan leda till allvarligt reducerad syreupptagning. Detta tillstånd kan leda till sepsis och därmed allmän organsvikt.”

”Rabeximod hämmar frisättningen av flertalet cytokiner vilket förväntas ge bättre effekt på Covid-19 än hämning av enskilda cytokiner.”

Ovan: Slide från en av Cyxones senaste presentationer hos Redeye som visar hur Rabeximod på ett potent vis hämmar utsöndring av cytokiner.

Den anti-inflammatoriska effekt som erhålls av framförallt hämning av pro-inflammatoriska cytokiner kunde visas kliniskt redan efter RA fas 2a som utfördes av OxyPharma, innan Cyxone förvärvade substansen (och OxyPharma klättrade upp som en av de största aktieägarna i bolaget). Det finns vidare mycket information i diverse analyser om denna effekt också, liksom liknelser med Covid-19-behandlingen Dexametason (liknelser som bl.a. First Berlin Equity Research gjort). Cyxone har även bevis för att Rabeximod når lungorna.

Intressant nog har man även sett liknande anti-inflammatorisk effekt av Rabeximod i pre-klinik på TBI (traumatisk hjärnskada)7 och Cyxone har visat upp att Rabeximod framöver antagligen kommer breddas inom det neuroinflammatoriska området också. Mycket lovande, då det neurovetenskapliga området är ett område som spås kunna göra en enorm resa under 2020-talet, ungefär som onkologin gjort redan.

Den anti-virala egenskapen

Här börjar det bli mer spännande. Den anti-virala potentialen känns lite som en nedtystad hemlighet kring Rabeximod idag. När jag själv gått igenom studier har jag insett att denna egenskap inte lyfts tydligt av bolaget. Jag har därför själv varit i kontakt med Cyxone – både VD och styrelseordförande – och frågat varför de inte uppmärksammar marknaden på att Rabeximod verkar ha en – inte bara OK anti-viral effekt – utan en potent antiviral effekt, mot flera virus. Som investerare och aktieägare tilltalar det mig ju nämligen såklart väldigt mycket att substansen har flera mekanismer.

Svaret jag fått, iallafall som jag tolkat det, är att det skulle kunna uppfattas som för spekulativt och att Cyxone därför håller sig till tidigare utgiven information, mer eller mindre. Det verkar också finnas lite av en kulturell börsbolagsaspekt här, där noterade bioteknikbolag inte förväntas kommunicera mer än nödvändigt. Det kan man ju tycka vad man vill om men rådgivarna verkar ha stort inflytande och detta är ju en bransch där bolag är vana att följa regulatoriska riktlinjer och regler, så kanske inte så konstigt. 

Rabeximods anti-virala potential finns trots detta väl dokumenterad, vilket bör ge gott stöd för dess potential även mot Covid-19. Utan denna dokumentation skulle knappast heller Cyxone satsat på Covid-spåret.

Låt oss kalla nedanstående information för en ev. edge/fördel för dig som läsare gentemot marknaden isåfall kanske (såvida du som läser inte anser forskningsartiklar vara för spekulativa):

Rabeximod är iallafall en mer potent analog till B-220, även känd som 2,3-dimethyl-6(2-dimethylaminoethyl)-6H-indolo-(2,3-b)quinoxaline.

(Analog = läkemedel som är annorlunda sammansatt men med samma verkan som ett annat ämne. Allt som finns skrivet om B-220 är därför hyperintressant i frågan om Rabeximod)

Från litteraturen[8][9], där det framgår att Rabeximod, även känd som ROB 803, började undersökas som en anti-viral substans där man hänvisar till just B-220:

Ovan: Rabeximod, 2D-struktur

(källa Pubchem, National Centre for Biotechnology information)

"rabeximod: The structure was originally claimed in patent WO2005123741A1 (Compound E) for anti-inflammatory potential, and later for antiviral potential in patent WO2014140321A1 (example 2)."

” (Rob 803, Mw 410D) is an analogue of a previously reported substance, B-220 {(2,3-dimethyl-6(2-dimethylaminoethyl)-6H-indolo- [2,3-b] quinoxaline}.

“B-220 was investigated originally as an anti-viral drug, but was also demonstrated to affect the ability of neutrophils to phagocytose and to affect nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)-synthetase, leading to a lowered ability of neutrophils to secrete reactive oxygen species (ROS). Because oxidative damage caused by ROS and nitric oxide (NO) are indicated to contribute to arthritis pathogenesis, we investigated previously the anti- arthritic effects of B-220 therapy on..”_

Intressant nog anses Rabeximod än mer potent än B-220, vilket såklart är hyperintressant:

”The drug is a chemically modified and more potent analogue of the small molecule B 220”

Man kan t.ex. läsa här att B-220, trots att den är mindre potent än Rabeximod, är väldigt effektiv mot flertalet virus, bl.a. herpesvirus men även t.ex. cytomegalovirus (CMV)[10]:

"The compound 2,3-dimethyl-6(2-dimethylaminoethyl)6H-indolo-(2,3-b)quinoxaline (B-220) has been shown to exhibit potent antiviral activity against herpes simplex virus type 1 (HSV-1), varicella-zoster virus (VZV) and cytomegalovirus (CMV). The mechanism of antiviral action of B-220 against HSV-1 has been studied; from the results it appears that B-220 binds by intercalation into the DNA helix and then disturbs steps that are vital for viral uncoating."

Sista fetade meningen är extra intressant tycker jag. "Viral uncoating" görs ju för alla s.k. "enveloped viruses" och Covid-19 är ett sådant. Denna process störs så att virus inte kan levereras vidare. Den anti-virala effekten anses också vara potent(!) redan hos B-220 enligt ovan OCH inte bara mot ett utan mot flera olika virus.

Det verkar lovande även för Covid-19, då det innebär att Rabeximod både funkar immunmodulerande och anti-viralt. Två mekanismer i en. Något som definitivt tilltalar mig som investerare inför en stundande studieresultat.

För att sammanfatta det anti-virala ovanstående, för tydlighetens skull - Rabeximod verkar alltså, förutom att vara en potent RA-kandidat med visad klinisk effekt efter förra fas 2a, vara en ännu mer potent antiviral substans än dess analog B-220, som alltså visat sig stoppa virusspridning i ett antal virus som har stora likheter med Covid-19.

Det kan ju vara av intresse, tycker jag, minst sagt.

Den fria radikal-hämmande egenskapen

Rabeximod verkar vidare inte bara ha två intressanta mekanismer, utan t.o.m. tre. Låt oss titta på det här med reaktiva syreföreningar och fria radikaler, vad det innebär, koppling till Covid-19 och kopplingen till Rabeximod.

Bra att veta då – Coronaviruset angriper de nedre luftvägarna, där det kan medföra bronkit och lunginflammation i kombination med feber bl.a. De flesta infektionsfall är milda men en stor del blir trots allt allvarligt sjuka. Detta beror på att det uppstår en akut svår lungsvikt, även kallat akut andningsbesvärssyndrom (ARDS), som bl.a. orsakas av fria radikaler och oxidativ stress. Det är de vita blodkropparna producerar för många fria radikaler och proinflammatoriska cytokiner såsom interferoner, interleukiner och tumörnekrosfaktor (NF-α). Som ett resultat av cytokinstormen kan oxidativ stress, vävnadsförstörelse, uttorkning och cirkulationschock uppstå. Detta tillstånd är livshotande och orsak till att de svagaste patienterna dukar under.

En artikel i Nature med titeln ”Tissue damage from neutrophil-induced oxidative stress in COVID-19”[11] beskriver det såhär:

”The high neutrophil to lymphocyte ratio observed in critically ill patients with COVID-19 is associated with excessive levels of reactive oxygen species (ROS), which promote a cascade of biological events that drive pathological host responses. ROS induce tissue damage, thrombosis and red blood cell dysfunction, which contribute to COVID-19 disease severity.”_

Det visar sig i studier att detta med ROS, reaktiva syreföreningar, är en prediktor för dödsfall på sjukhus i fallet Covid-19:

“The high neutrophil to lymphocyte ratio reported in critically ill patients with COVID-19 has been found to predict in-hospital mortality “

Det sägs också vara ställt utom allt rimligt tvivel att det är på detta vis:

“The cascade of events triggered by the oxidative stress state in SARS-CoV-2 infection undoubtedly contributes to the severity of host disease ”

Det vore alltså enligt denna information väldigt önskvärt att Rabeximod eller dess analog B-220 skulle kunna tänka sig hämma neutrofiler (en typ av vita blodkroppar) från att producera reaktiva syreföreningar. Det hade varit riktigt bra att även säkra den biten vetenskapligt.

Vilken tur att Harbecke et al[12] faktiskt redan visat detta då och dessutom fått det publicerat!:

”The data show that B220 inhibits neutrophil release of reactive oxygen species, as well as intracellular generation of reactive oxygen species.”

Titeln på studien är otvetydig tycker jag dessutom (förutom att den också slår fast att B-220 är en icke-toxisk substans; något Cyxone även visat för Rabeximod i 24-veckorstoxen):

“The synthetic non-toxic drug 2,3-dimethyl-6(2-dimethylaminoethyl)-6H-indolo-(2,3-b)quinoxaline inhibits neutrophil production of reactive oxygen species”.

Alltså, när coronaviruset blir livshotande beror det tydligen alltså till stor del på ökad oxidativ stress och en underliggande akut cytokinstorm, som är den främsta orsaken till ARDS. Detta kan leda till skador på endotelcellerna som bekläder blodkärlens inre vägg, och som har många fysiologiska funktioner. Som ett resultat kan lungorna och andra vävnader ödeläggas, samt uttorkning och cirkulationschock uppstå.

Rabeximod verkar alltså via sin analog B-220 ha, utöver både anti-inflammatorisk och anti-viral effekt, även en hämmande effekt på produktion av reaktiva syreföreningar, som enligt forskningen otvetydligt bidrar till allvarlighetsgraden av Covid-19 och dödsfall!

Tre mekanismer är tre skott på mål i någon mening.

Bäst effekt och timing i förloppet

Med (minst?) tre olika sätt att angripa Covid-19-sjukdomen på känns såklart oddsen goda för att Rabeximod skall ha en bra, t.o.m. väldigt bra, chans att visa positiva resultat hos Covid-19-patienter.

För att ta nästa steg i min egen analys tittar jag då på när i sjukdomsförloppet Rabeximod bör sättas in. Detta är givetvis av största vikt för att säkra ett bra utfall.

Cyxone har såklart haft världsledande auktoriteter inblandade i studiedesignen av Covid-studien, bl.a. vetenskapliga rådets Maarten Kraan och KI/Nobelkommitténs tillika vetenskapliga rådets Rikard Holmdahl, för att maximera chanserna för positivt studieresultat.

Maarten Kraan fick ju dessutom ”träna” en omgång på C-21 i Vicore Pharmas mindre ATTRACT-studie, som blev lyckad, och erfarenheterna därifrån spelade säkert roll i utformningen av Rabeximod-studien.

Jag kan som lekman förstås inte ens drömma om att analysera detta på samma nivå som dessa herrar och att nagelfara deras gedigna arbete är kanske på vissa sätt bortkastad tid, men – vad gör man inte som lätt nördig investerare för att bättre förstå caset, liksom att lära sig mer om området.

Vad jag kan förstå så verkar man under pandemin nu generellt sett landat i någon form av konsensus att den anti-virala effekten är bäst att nyttja tidigt i förloppet, när virusnivåerna är höga i början av infektionen innan det ev. övergår i en okontrollerbar hyperinflammation. Det är just tidigt i förloppet som den anti-virala effekten verkar vara mest gynnsam för senare blir det för sent.

Den anti-inflammatoriska effekten verkar man dra störst nytta av senare i förloppet, när tecken på hyperinflammation och cytokinstorm kickat in. Det är som det verkar just hyperinflammationen som gör att patienternas immunsystem spårar ur och många patienter dör, inte p.g.a. viruset i sig.

Timingen för olika typer av läkemedel blir då centralt. Att försöka minska inflammation för tidigt kan vara direkt kontraproduktivt då minskning av inflammation ofta följs åt av nedtryckt immunförsvar (se t.ex. rekommendationer kring Dexametason). I fallet Rabeximod är kanske detta inte en lika stor fara dock – enligt Cyxones hemsida verkar nämligen Rabeximod ”selektivt på hyperaktiverade makrofager för att dämpa dem utan att samtidigt generellt försvaga immunförsvaret”. Ett oerhört spännande uttalande som gör att Rabeximod ev. kan passa i flera faser av sjukdomen om det stämmer, såsom väldigt tidigt t.ex. (något Cyxone kanske kommer vilja pröva framöver).

Frågan jag ställt mig är iallafall i vilket skede av sjukdomen Rabeximod då bör passa bäst – tidigt, sent, eller någonstans mittemellan. Såhär tänker iallafall jag för resp. fas:

Tidigt – d.v.s. några dagar in i förloppet när man har tidiga symptom innan sjukhusfasen. Här drar Rabeximod antagligen mest nytta av den potenta anti-virala effekten (samt att ett oralt piller passar denna fas väl). Dock finns några nackdelar här som jag återkommer till nedan.

Mittemellan – här drar Rabeximod förhoppningsvis nytta av alla effekter i viss mån. Patienten är redan i kontakt med vården, precis i tidiga fasen då man riskerar bli inlagd eller just blivit inlagd men inte ännu i t.ex. respirator, behov av ECMO el.dyl. Patienten kan i många fall få Rabeximod utskrivet som piller och ev. gå hem. Oralt piller passar därför bra även här.

Sent – På sjukhus sent i förloppet då intensivvård i form av mekanisk ventilation, respirator och livsuppehållande system behövs i större utsträckning. Här skulle Rabeximod framförallt antagligen dra nytta av det anti-inflammatoriska men missar till största del det anti-virala fönstret. Samtidigt är konkurrensen stor här och det finns – kanske till Rabeximods fördel såklart också dock – många studier där RA-läkemedel visat störst framgång här. I detta läge är dock inte fördelen med ett oralt piller lika stark då patienten ändå upptar en sjukhusplats.

Cyxone verkar ha landat i mittemellan-läget, d.v.s. när ett oralt piller fortfarande är attraktivt och patienten inte nödvändigtvis behöver vara inlagd på sjukhus, samt då innan mekanisk ventilation eller tyngre åtgärder såsom ECMO behövs (det är ett exklusionskriterie i studien, liksom att kortikosteroider >20mg inte får ha använts för länge >=14 konsekutiva dagar innan deltagande). Det är också här hyperinflammationen ev. snart är på ingång. Här bör man således då kunna dra nytta av alla tre effekter förhoppningsvis. Det känns väldigt logiskt positionerat i mina ögon. 

Passande val av Cyxones team, ser det ut som alltså, vilket inger trygghet.

För en full listning av Cyxone-studiens inklusions- och exklusionskriterier, se[13].

Man kan spekulera i att Cyxone kanske skulle valt ett ännu tidigare skede dock. Det hade då funnits fler problem med att gå in med Rabeximod i sådant skede. Förutom att man då konkurrerar med rena anti-viraler så är det rent uppenbara – att en person (blivande patient) ska hinna känna sig sjuk, förstå att det antagligen är en svårare sjukdom, landa i att det kan vara Covid-19, söka vårdcentral, på något vis införskaffa ett test, testa sig, komma i kontakt med en läkare samt hinna få Rabeximod utskrivet – ja, det kan potentiellt vara ganska problematiskt och tidskrävande för många människor. Lite mer om detta längre ner när jag belyser just anti-viraler.

Slutligen, förutom rent medicinskt så har Cyxone också försökt positionera Rabeximod i ett patientsegment där konkurrensen är något mindre. Sedan får man också i någon mån lita på expertisen här...

Konkurrensen

Covid-19 och ARDS har inte varit i fokus så länge jämfört med t.ex. RA och andra sjukdomar, så all konkurrens får i någon mån fortfarande anses vara i sin linda. Hittills har heller ingen universallösning uppfunnits som undanröjer behov av kompletterande läkemedel.

Oavsett det, låt oss titta på några exempel på de läkemedel och kandidater som uppmärksammats mycket i media under senaste tiden specifikt mot Covid-19 (och hur Rabeximod relaterar till dessa), t.ex. antivirala influensamedicinen Molnupiravir från Merck, Pfizers Paxlovid och de anti-inflammatoriska RA-läkemedlen baricitinib (Olumiant) och tocilizumab (Actemra).

Detta skall f.ö. inte på något vis ses som en fullständig lista såklart, inte heller är den uttömmande på resp. läkemedels för- och nackdelar.

Molnupiravir

Mercks och Ridgeback Therapeutics Molnupiravir är ett anti-viralt läkemedel som intas oralt och utvecklades för att behandla influensa. Ett piller alltså. Det fungerar genom att hämma enzymer hos virus och därmed göra det svårare för viruspartiklarna att föröka sig.[14]

Molnupiravir har snabbt blivit något av en game-changer i kampen mot Covid-19 då det visat sig kunna halvera sjukhusinläggningar och dödsfall i Covid-19. (Liksom Cyxones Covid-studie avslutades f.ö. även studien i förtid – det kommunicerades senare att detta gjordes p.g.a. att behandlingen med molnupiravir visat så goda resultat[15]).

Dock – pillret skall tas inom 5 dagar när symptom börjar visa sig, något som möjligtvis kan vara ett problem för många som inte förstår att det är just Covid-19 man har fått.

Den ev. motvilligheten att ta ett tungt anti-viralt medel innan man vet hur sjuk man kommer att bli kan också bidra till att genomslaget kan bli mindre än tänkt. I det specifika fallet med Molnupiravir finns ju t.ex. också oro för mutagena egenskaper på människors DNA[16], något som antagligen får inte minst gravida att dra öronen åt sig och tveka en extra gång.

I en nylig artikel i Medical News Today från oktober kan man också läsa vad Dr. Peter English, tidigare medlem av "the British Medical Association Public Health Medicine Committee" säger. Han uttrycker sig såhär[17]:

"The problem for antivirals like Merck’s molnupiravir is that they would have to be used before people are (usually) deemed ill enough to need anything other than symptomatic self-care treatment. Unless an antiviral medication could be made so cheap and so safe that it can be used 'on spec' by people who might have COVID-19, [it is] unlikely to be widely useful"

Jag tror tyvärr som nämnt tidigare och som Dr. English säger att detta är en riktig utmaning för dessa anti-virala mediciner, så fler läkemedel behövs absolut om man missar att ta denna typ av piller i det enormt tidiga skedet av infektionen.

 

Paxlovid

Sedan Molnupiravir kom med sina resultat har vi också sett Pfizers anti-virala Paxlovid få rubriker, då den substansen kan vara ca 90% effektiv mot allvarlig sjukdom[18]. Det är helt fantastiska resultat som förtjänar uppmärksamhet! Extra värt att notera från Paxlovid-studien är också att ingen patient som fick Paxlovid dog, medan 10 st som fick placebopiller gjorde det.

Utmaningar med Paxlovid är dock i övrigt till stor del desamma som för Molnupiravir ovan. Paxlovid skall också helst ta så tidigt som möjligt nämligen – 5 dagar nämns här också:

"It works to block replication of the virus by inhibiting the action of critical proteases that cleave RNA,” Glatter said. “Data indicates that it’s 50 percent effective in reducing the risk of death and hospitalization if taken within 5 days of symptom onset."

En annan stor nackdel och risk med rena anti-virala medel som Paxlovid (och Molnupiravir) är förstås också att Covid-19-viruset muterar regelbundet och då ev. kan bli resistent mot existerande anti-virala behandlingar. Detta är en anledning till varför många forskare tror att en blandning av substanser med olika verkningsmekanism behövs. Bland annat BBC belyser detta i sin artikel ”Why treating Covid-19 with drugs is harder than you think”[19]:

“But developing new drugs takes a long time, and viruses mutate quickly. So even when a drug is developed, the ever-evolving virus might soon develop resistance towards it.”

I min bok är därför återigen ett piller som Rabeximod, med flertalet mekanismer – minst tre, uppenbarligen – värt att uppmärksamma, då man inte låst sig vid en mekanisms nackdelar.

I värsta fall dessutom – även om Cyxones Covid-19-studie skulle visa sämre resultat än väntat – så är mekanismerna så intressanta att de tillsammans med RA-spåret, fortsatt ev. utforskning av ARDS-spåret, kommande neuroinflammatoriska fokuset[20] och ev. effekt på övriga virusinducerade sjukdomar i andningsorganen gör mig intresserad ändå.

Det finns dock ett annat piller med flertalet mekanismer som är ganska likt Rabeximod i många avseenden, så låt oss gå vidare från de rena anti-viralerna till baricitinib.

Baricitinib

RA-läkemedlet baricitinib (Eli Lilly’s Olumiant) är en oral anti-inflammatorisk medicin, s.k. JAK-hämmare, med viss anti-viral effekt också. Ett piller.

Detta är verkligen en intressant kandidat att jämföra Rabeximod mot tycker jag. Inte minst då Rabeximod-satsningen mot Covid-19 annonserades[21] av Cyxone bara någon timme efter att KI gick ut med en artikel som lovordade baricitnib och den Eli Lilly-sponsrade studien (10 juni 2020).[20]. Slumpen är intressant ibland.

Baricitinib identifierades f.ö. som KI-artikeln nämner m.h.a. AI som en särskilt lovande kandidat mot covid-19 tidigt, delvis på grund av dess tidigare konstaterade förmåga att hämma både cytokinaktivitet och viral spridning. Ganska likt Rabeximod på det viset att den har flera mekanismer i en alltså samt att även Cyxone och Rabeximod lyfts fram av AI genom AI-bolaget StartUs Insights ungefär i samma veva![22].

När jag grävt lite i Baricitinibs anti-virala effekt verkar den först lovande, men det visar sig att JAK-hämmarens centrala verkningsmekanism kan bidra till att förloppet blir värre!

Från välrenommerade The Lancet om baricitnib och denna upptäckt, samt deras varning[23]:

”However, some concern could arise from the best-known aspects of the mechanism of action of the drug and its safety profile. […]

JAK–STAT signal blocking by baricitinib (a selective JAK1 and JAK2 inhibitor) produces an impairment of interferon-mediated antiviral response, with a potential facilitating effect on the evolution of SARS-CoV-2 infection.

Notably, this complication also seems to be shared by the new JAK1 selective inhibitors upadacitinib and filgotinib.

In conclusion […] the use of baricitinib in susceptible patients with ongoing pneumonia associated with COVID-19 should be considered with extreme caution”

Andra JAK-hämmare verkar alltså ha liknande problem och de har ju också på sistone blivit uppmärksammade p.g.a. en svårare biverkningsprofil än vad man tidigare trott[24], något även Cyxone lyft fram. Man förstår helt klart varför Cyxone lyfter detta.

Trots det har studieresultaten för baricitnib blivit ganska bra, faktiskt ännu bättre på senare tid i större studier verkar det som (efter genomgång av diverse metaanalyser), gissningsvis p.g.a. den anti-inflammatoriska effekten då läkemedlet har satts in relativt sent hos patienter. Det benämns t.o.m. som ett”breakthrough”,men då för svårt sjuka framförallt, d.v.s. i senare fas av förloppet än vad Cyxone siktar in sig på.

“A drug [baricitinib] used to treat rheumatoid arthritis has been found to improve survival of hospitalized Covid-19 patients. The discovery comes from a study of over 1,500 Covid-19 patients in 12 countries and is being hailed as a significant breakthrough for treatment options for people who are severely ill with Covid-19. […] The drug, normally used to treat rheumatoid arthritis_, was thought to have_ possible antivirus properties, but also known to be a strong inhibitor of inflammation”

Den anti-virala effekten kanske inte var den som önskades givet The Lancets artikel alltså, men resultaten från RA-studien i.o.m. den anti-inflammatoriska effekten bör ses som enastående:

“Crucially, the patients who benefitted the most from the drug were the most severely ill, including those on a bipap machine to help them breathe or high flow oxygen. In these more severely ill patients, the researchers found that 1 in 9 patients were saved who would have otherwise died.”[25]

Att kunna rädda 1 av 9 patienter från att dö måste såklart anses som riktigt, riktigt bra.

Som sagt, jag ser stora likheter med Rabeximod här i.o.m. flera mekanismer, att det är en oral drog, hämning av ett par olika cytokiner etc. Intressant är dock att baricitinibs anti-virala effekt inte kunnat påvisas i fallet Covid-19[26] och andra JAK-hämmare dras med samma problematik p.g.a. ovanstående JAK-STAT-signalblockering:

“Baricitinib reduced inflammation and lung pathology in macaques infected with SARS-CoV-2, but an antiviral effect was not confirmed.”

Baricitinib därför verkar mer lämpat i senare skede. På amerikanska NIH kan man därför också läsa att FDA gett ut ett nödgodkännande, EUA, för användning av baricitinib för behandling av Covid-19 i senare skede, där extra syrgas, invasiv mekanisk ventilation eller ECMO används.[26]

I mina ögon är således istället den anti-virala egenskapen hos Rabeximod superintressant och kan mycket väl visa sig göra att Cyxone har ett piller med baricitinibs anti-inflammatoriska styrka och samtidigt en anti-viral komponent långt starkare och mindre problematisk än Baricitinibs och andra JAK-hämmares. Detta blir spännande att se.

Låt oss slutligen titta på en annan storsäljande RA-medicin som används under pandemin mot Covid-19:

Tocilizumab

Tocilizumab, sålt under varumärket Actemra, är en s.k. rekombinant humaniserad, anti-human monoklonal antikropp med anti-inflammatoriska egenskaper. Därför används den mot bl.a. RA, precis som Rabeximod. Detta är dock inget piller – det en injektionsbehandling och ett komplext biologiskt läkemedel.

Tocilizumab rekommenderades tidigt av WHO mot Covid-19 efter Dexametason, bl.a. då den blockerar Interleukin-6 (IL-6) som visat sig vara en hyfsad prediktor för allvarlighetsgraden av Covid-19. Då den inte har någon anti-viral effekt så har man i studier istället kombinerat den med anti-virala droger samt kortikosteroider för att försöka uppnå maximal effekt.[27]

Enligt en analys av bl.a. Läkartidningen ses en liten men signifikant minskning av dödligheten där tocilizumab som tillägg till steroider används i tidig försämringsfas[28]. Tocilizumab har iallafall erhållit nödgodkännande (EUA) från FDA för allvarlig Covid-19 i juni 2021.

Trots att effekten av Tocilizumab kanske inte är gigantisk för sig säljs dock läkemedlet i mängder globalt nu för att det är bland det bättre som finns att tillgå. Jämfört med Rabeximod är detta alltså en injektionsbehandling med tydligare profil mot IL-6, medan Rabeximod är en oral drog med flertalet intressanta mekanismer, som nämnt tidigare. Oral administration är såklart en jättefördel också för att minska trycket på sjukhusplatser. Trots att tocilizumab inte har en anti-viral effekt har dock den anti-inflammatoriska alltså varit framgångsrik.

En röd tråd i allt detta är iallafall att RA-läkemedel har intressant effekter på Covid-19, något som borde kunna gynna Rabeximod där bevis finns på såväl klinisk effekt som att Rabeximod når lungorna.

Utbud och efterfrågan

Jag tycker sammanfattningsvis att det finns mycket, mycket intressant data som stödjer Rabeximod som behandling mot Covid-19 vilket öppnar upp för ARDS som nästa steg, vilket är det viktiga för mig personligen. Positiva studieresultat i Cyxones Covid-studie är förhoppningsvis bara början – Rabeximod behöver inte nödvändigtvis klå konkurrenterna som primärt riktar sig mot just Sars-CoV-2-viruset.

En överblick av några av de mest kända och uppmärksammade konkurrenterna gör det ändå mycket tydligt att behov av nya läkemedel finns och att det hittills inte finns en universallösning på något vis. Kombinationer behövs för att täcka upp för alla behov i olika faser. Pandemin fortsätter samtidigt globalt även i våra delar av världen och även i Norden och Europa börjar sjukhusen flagga för kris igen.

Samtidigt som Covid-19 har stort fokus så ska ju Cyxone inom kort starta upp fas 2b mot RA. Efterfrågan på RA-läkemedel rusar samtidigt, vilket såklart genererar stora möjligheter för bolaget, inte minst i samtal med partners.

Denna efterfrågan var också något vi kunde läsa på BMJ häromdagen[29]. I artikeln lyfts t.ex. problemet med de populära biologiska läkemedlen, inkl. tocilizumab. Problemet är att det är svårt att skala upp produktionen av dessa jämfört med t.ex. små molekyler som Rabeximod. Alternativ och planer framåt behövs därför tas fram:

“The manufacturing processes for biological drugs such as tocilizumab are complex, and the capacity to rapidly scale up production is more limited than for other drugs. “

RA-läkemedelns tillgänglighetsproblem globalt är knappast något som ligger i fatet för Cyxone härnäst inför kommande investeringsrundor. Läget bedöms t.o.m. som kritiskt:

“In September, the Australian Therapeutic Goods Administration warned that intravenous tocilizumab stocks would run out unless usage was reduced by 75%.”

“Global shortages raise important questions around how to prioritise and conserve the use of potentially life saving medications such as tocilizumab”

Utbudet här är alltså knapert, medan efterfrågan är gigantiskt. Cyxone kan som litet bolag, fortfarande i kliniska studiefaser, såklart inte göra så mycket i det akuta skedet här gällande utbud/efterfrågan ovan, men troligtvis underlättar allt detta sökandet efter en strategisk partner.

Ett lyckat resultat i Covid-19 kan också ge en ännu rejälare up-front i avtal med Big Pharma då multi-indikationspotentialen, som Cyxones VD lyft fram på senaste presentationerna, visar på stora möjligheter både inom RA och ARDS. Att Cyxone haft sådan fokus på att maximera en kommande up-front visar exakt var fokuset ligger nu inför årsskiftet tycker jag.

Avslutning

Covid-studien blir dörröppnare för ARDS

Covid-19-studieutfallet blir årets mest spännande händelse även om Cyxone redan ligger flera steg före med RA- och MS-spåret. De verkar också vilja signera en strategisk partner för vissa utvalda marknader redan innan fas 2b RA. Vilken den strategiska partnern kan bli är spännande. Det finns tydligen flertalet intressenter...

Covid-studien hade dessutom tre behandlingsarmar; två där patienterna fick antingen en låg dos eller en hög dos av Rabeximod, och en där patienterna erhöll placebo[30]. Det räcker med att en studiearm visar bra resultat så kan Cyxone sättas på kartan rejält och fortsätta på ARDS-spåret med enormt självförtroende. Vad kan det innebära för bolaget?

Ovan: Cyxones plan för Covid-19/ARDS-spåret framgent

Stora initativ väntar

Troligtvis börjar nu även fler investerare få upp ögonen än mer för Cyxone och att det på lång sikt behövs fler RA-läkemedel. Detta är något jag ser antagligen kommer gynna Cyxone och deras resa på börsen, inte minst då som sagt t.ex. JAK-hämmare som baricitinib dras med fler biverkningsvarningar än tidigare och biologiska läkemedel inte går att skala upp hursomhelst.

Som BMJ i föregående avsnitt avslutar sin artikel – i princip alla måste hjälpas åt nu för att få fram mer läkemedel (på Cyxones områden):

“As the pandemic continues globally, shortages of some medications are likely to remain. Clinicians, patient organisations, manufacturers, and policy makers must now work together to agree a plan of action to ensure that patients with rheumatic diseases don’t face the double jeopardy of covid-19 combined with lack of access to vital medicines for their high risk underlying condition.”

Med allt detta, Rabeximods alla verkningsmekanismer och relaterade studier, den intressanta positioneringen av kandidaten gentemot konkurrenterna, ARDS-marknaden och Cyxones ambitioner härnäst så finns mycket som talar för caset i min bok. Tidigare utmaningar – t.ex. kring distribuerad organisation, få egna anställda och därmed långa ledtider – verkar direkt främmande idag med nya ledningen på plats.

Aktiekursen då?

Som investerare vet nog de flesta att det är vanskligt att stirra sig blind på aktiekurser. Cyxones aktiekurs släpar också för tillfället i mina ögon mer än motiverat, vilket analyshusens värdeansatser också indikerar.

Släpar gjorde dock också t.ex. aktiekursen i Cyxones styrelseordförande Bert Junnos andra noterade bolag Combigene, ända fram till miljardaffären med Roche som annonserades den 12 oktober i år. Då stack direkt aktiekursen med över 100% samma dag som PM:et kom. Det verkar som att få såg affären med Roche komma där, annars hade väl Combigenes aktiekurs reflekterat större hoppfullhet innan, eller?

Ovan: Combigenes släpande aktiekurs fram till miljardaffären 12 oktober.

I Cyxones fall kan man iallafall inte påstå att man inte ser något komma, för läget ser mycket spännande ut. VD har också kommunicerat tydligt vad ambitionen kring bl.a. partneravtal och ambitioner är i år. Styrelseordförande Bert Junno verkar samtidigt satsat mycket av sitt kapital i just Cyxone (enligt Combigenes hemsida äger han varken aktier eller optioner där). Tolka det hur man nu vill, men jag tycker det är intressant.

Vad som händer med Rabeximod och alla dess egenskaper, ja det får framtiden utvisa. Jag har blivit än mer övertygad att framtiden ser ljus ut efter att ha grottat ner mig i artiklar och nyhetsflöden. Nu ser jag som aktieägare mest av allt framemot FDA-besked och studieresultat, mer patent, samt start av RA- fas2b-studien och kommande listbyte!

Ovan: Studiedesign RA fas 2b, som presenterad hos Redeye nyligen.

Studiestart beräknas ske runt årsskiftet – en stor trigger för bolaget utöver Covid-19-utfallet.

Vad hände förresten med Iprenmannen?

Jo, som SvD[31] och Privata Affärer[32] rapporterade 2006 så köpte Johnson & Johnson loss honom och några andra från Pfizer för hiskeliga 120 miljarder kronor, motsvarande 16,6 miljarder dollar. För de som saknar Iprenmannen finns det dock en Facebookgrupp – Vi som vill ha kvar Iprenmannen – att besöka.[33]

Mer läsning

Hoppas att denna läsning var intressant och kika gärna på länkarna nedan för vidare information.

Disclaimer: Som aktieägare har jag ett intresse av bolaget. Innehållet skall inte på något vis ses som en rekommendation för investeringar. Åsikterna och uttalandena i denna post är mina egna och inget som skall ses som åsikter från nämnda bolag. Jag har inga kopplingar till några av de nämnda bolagen mer än som aktieägare. Du som läsare uppmanas göra din egen research och därför inkluderar jag referenser och länkar till mer information i slutet för att underlätta detta.

 

Referenser

[1] https://cyxone.com/projekt/covid-19/

[2] https://www.avanza.se/placera/telegram/2020/12/14/relief-therapeutics-har-rusat-38-000-procent-i-ar-efter-utveckling-av-behandling-mot-covid-19.html

[3] https://www.redeye.se/arena/posts/cyxone-mot-marknadslansering

[4] https://cyxone.com/investerare/analytiker/

[5] https://www.biostock.se/2021/08/cyxone-har-avslutat-rekryteringen-i-fas-ii-studien-i-covid-19/

[9] https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=summary&ligandId=9856

[10] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1653556/

[11] https://www.nature.com/articles/s41577-020-0407-1

[12] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10380898/

[13] https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-004571-41/HU

[14] https://en.wikipedia.org/wiki/Molnupiravir

[15] https://www.lakemedelsvarlden.se/viktig-framgang-for-tablett-mot-covid-19/ 

[16] https://www.nature.com/articles/s41594-021-00657-8

[17] https://www.medicalnewstoday.com/articles/molnupiravir-vs-covid-19-will-the-drug-live-up-to-the-hype#Cautious-optimism

[18] https://www.healthline.com/health-news/pfizer-antiviral-drug-may-be-90-effective-against-severe-covid-19-what-to-know#No-participant-who-received-Paxlovid-died

[19] https://www.bbc.com/future/article/20210430-why-arent-antiviral-drugs-as-effective-as-antibiotics

[20] https://nyheter.ki.se/lakemedlet-baricitinib-lovande-mot-covid-19-enligt-studie

[21] https://news.cision.com/se/cyxone/r/cyxone-ingar-utvecklingsavtal-med-uppfinnaren-dr-kalev-kask,c3131742

[22] https://cyxone.com/cyxone-topp-rankat-bolag-av-startus-insights/

[23] https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099%2820%2930262-0/fulltext

[24] https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-warnings-about-increased-risk-serious-heart-related-events-cancer-blood-clots-and-death

[25] https://www.forbes.com/sites/victoriaforster/2021/09/01/researchers-predict-arthritis-drug-will-save-thousands-of-hospitalized-covid-19-patients/amp/

[26] https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/immunomodulators/kinase-inhibitors/

[27] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7494278/

[28] https://lakartidningen.se/klinik-och-vetenskap-1/kommentar/2021/04/tocilizumab-bor-overvagas-i-tidigt-skede-av-svar-covid-19/

[29] https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2700

[30] https://cyxone.com/investerare/finansiella-rapporter/post/?id=852C7767A8409FD4

[31] https://www.svd.se/johnson--johnson-tar-over-ipren

[32] https://www.privataaffarer.se/articles/2006/06/26/iprenmannen-lamnar-pfizer/

[33] https://www.facebook.com/pages/category/Community/Alla-vi-som-vill-ha-kvar-Ipren-mannen-120244031391461/