Clinical Laserthermia Systems - Från forskning till kommersialisering Del. 2

2018-03-23 08:57, Edited at: 2018-03-23 15:12

Under 2017 fick medicinteknikbolaget CLS vad som kan betecknas som ett kommersiellt genombrott. Bolaget fick igång sin försäljning på den amerikanska marknaden och därmed kunde bolaget visa ett positivt kassaflöde under fjolårets sista kvartal. CLS fokuserar nu på fortsatt marknadsetablering och ökad produktion för att möta den förväntade efterfrågan.

Onkologimarknaden

Onkologi är idag prioriterat inom samtliga sjukvårdssystem och vetenskapen utvecklas mot att behandla cancer som ett flertal smalt definierade sjukdomar.

Under 2012 levde 32,6 miljoner människor med cancer som diagnostiserats de senaste fem åren och 8,2 miljoner människor avled av sjukdomen. Den vanligaste dödsorsaken är metastaser, dvs att cancer sprider sig i kroppen. Antalet nya cancerfall uppgick till 14,1 miljoner. En siffra som uppskattas överskrida 20 miljoner år 2025.

Onkologimarknaden växer som en följd utav ökad välfärd och en åldrande befolkning, samtidigt som bättre sjukvårdssystem och ökad förståelse för cancer som sjukdom gör det möjligt att upptäcka och behandla fler drabbade. Med demografiska förändringar i världen går beteende och livsstil mot vad som traditionellt förknippas med de industrialiserade länderna vilket medför en ökning i cancerincidensen av bröst-, prostata-, lung- och kolorektalcancer, vars förekomst är kopplat till högre levnadsstandard. Den ökade medelålder som en höjd välfärd innebär, resulterar i en högre incidens av cancer då 58 procent av alla nya cancerdiagnoser i ekonomiskt utvecklade länder förekommer hos personer som är 65 år och äldre. I utvecklingsländer förekommer däremot endast 40 procent av cancerincidensen hos denna del av befolkningen.

Kostnader hänförliga till cancerbehandling under 2015 uppgick till cirka 850 miljarder kronor. Detta motsvarar en ökning om 11,5 procent mot föregående år. Marknaden tycks ha fått tillbaka tidigare momentum vilket kan hänföras till en återhämtning sedan den ekonomiska krisen 2008 och etablering av nya behandlingsmetoder. Den globala årliga tillväxten av onkologimarknaden förväntas uppgå till sju procent fram till 2020 och förväntas då överskrida 1200 miljarder kronor.

När cancer har diagnostiserats måste dess stadie fastställas eller uppskattas för att bedöma prognos och vilken behandling som är lämplig. De primära tillgängliga behandlingsmetoderna idag är kirurgi, kemoterapi, strålbehandling, hormonterapi, immunterapi och målinriktad terapi. Dessa behandlingsalternativ kan användas var för sig eller i kombination beroende på situation, stadie och typ av cancer. Vanligt förekommande typer av cancertumörer i lunga, bröst, tjocktarm, prostata, blåsa, mage, lever, njure, pankreas och hud (malignt melanom).

Immunterapimarknaden

Nya metoder inom onkologi förväntas driva marknadens tillväxt där framförallt immunterapi anses vara en starkt bidragande faktor. Flertalet olika metoder testas kontinuerligt för att optimera behandling med immunterapier. Immunologiska behandlingar har använt cytokiner, antikroppar, adoptiv T-cell transferering och en mängd olika terapeutiska vacciner, med blandad framgång. När immunterapin lyckas skapas en mer långvarig effekt än vid cytotoxiska och så kallade målinriktade terapier. Studier vid t.ex. melanom (hud) och lungcancer har också visat att överlevnaden förlängs med immunterapi och extra lovande resultat har visats vid kombination med andra behandlingar.

Forskningen om de mekanismer som ligger bakom cancer, dess spridning och utveckling leder till bättre kliniska strategier som kan kombinera olika terapeutiska tillvägagångssätt, inklusive användandet av immunterapi. Forskare och behandlande läkare har idag stora förhoppningar och området växer kraftigt. Immunterapi har redan i dagsläget en betydande marknadsandel och är en etablerad terapi för cancerbehandling. Immunterapimarknaden förväntas växa från omkring 500 miljarder kronor 2016 till cirka 950 miljarder kronor år 2021.

imILTs marknadspotential

Under tiden och efter immunstimulerande interstitial lasertermoterapi (imILT) frigörs intakta, icke-koagulerade tumörantigen som exponeras för immunförsvaret. Behandlingen framkallar en fördelaktig immunologisk mikromiljö. Antigen presenterande celler (APCs) så som dendritiska celler (DCs) och makrofager, presenterar tumörantigen för T-celler, vilka i sin tur aktiveras och blir cytotoxiska. Resultatet är en systemisk immunreaktion mot kvarvarande tumörceller.

Trots att marknaden för hälsa och sjukvård ofta betraktas som konservativ och trögrörlig sker idag tydliga förändringar. Den övergripande målsättningen syftar idag till att minska kostnader och öka tillgängligheten för cancerbehandling. I takt med att utrustning för genomlysning och bildanalys ständigt förbättras, bl.a. genom digitalisering och ökad datorkapacitet, skapas förbättrade möjligheter till bilddiagnos och bildstyrda interventioner. Denna förändring påverkar CLS marknadsförutsättningar positivt. Den högsta förändringstakten syns i USA med Europa tätt därefter. En mer homogen lagstiftning och ett mer affärsorienterat tankesätt i USA förklarar en del utav utvecklingsskillnaden, en annan förklaring är den svaga ekonomin i flera europeiska länder.

Bolaget uppskattar att den adresserbara marknaden för imILT på ett globalt plan är drygt 6 miljoner patienter årligen vilket översätts till ett årligt marknadsvärde om 150 miljarder kronor för imILT. Inom de initiala marknaderna USA och Europa bedöms den adresserbara marknaden sammantaget uppgå till omkring 560 000 patienter årsbasis, vilket innebär en årlig försäljningsintäkt om 12 miljarder kronor per år. Bolagets övergripande målsättningen är att göra imILT tillgänglig som behandling för samtliga behandlingsbara diagnoser och att behandla 5-8 procent av den globala adresserbara marknaden. imILT-metoden är inte lämplig för cancer i ihåliga organ men kan användas för att behandla solida cancertumörer i bröst, lever, pankreas, hud (malignt melanom), lunga, njure och prostata såväl som hjärntumörer.

Den främsta anledningen till bolagets fokus på dessa indikationer är det stora antalet patienter i dessa grupper. Ytterligare en anledning är att nya s.k. checkpoint inhibitorer inte haft tillfredsställande effekt hos 60-65 procent utav patienterna och utan kombination med andra behandlingar har de ingen eller dålig effekt på t.ex. bröstcancer, pankreascancer, prostatacancer och flertalet former av tjocktarmscancer. De har däremot varit framgångsrika vid metastaserande malignt melanom, icke- småcellig lungcancer, njurcancer, cancer i urinblåsa och huvud- hals-cancer. imILT bör vara av värde både för de patienter som svarar och de som inte svarar på checkpoint inhibitorer. För de patienter som svarar på checkpoint inhibitorer kan kombination med imILT ge förstärkt effekt, tillåta minskad dos av dessa dyra alternativ och minska risken och graden av biverkningar. För de patienter som inte svarar på checkpoint inhibitorer kan imILT, som visats ge gynnsamma immunologiska effekter på egen hand, användas ensamt eller prövas i kombinationsterapier. imILT och TRANBERG-systemet är godkända för användande i både USA och Europa och finns därmed tillgängliga för sjukhus redan idag.

TRANBERG®-systemets inledande marknadspotential inom FLA-marknaden

CLS uppskattar att de initiala marknaderna i USA, EU och Japan för fokuserad laserablation av benign prostatahyperplasi (BPH) och malign lokaliserad prostatacancer uppgår till cirka 500 000 behandlingar per år. Bolagets långsiktiga kommersiella målsättning är att sälja TRANBERG®-produkter för användning i 30% utav dessa behandlingar, vilket innebär en årlig försäljningsintäkt motsvarande cirka 2,8 miljarder kronor.

60 procent av samtlig incidens och cirka 40 procent av alla dödsfall orsakade av prostatacancer förekommer i Europa och Nordamerika. Globalt förekommer 1,1 miljoner nya fall årligen vilket motsvarar 15 procent av cancerincidensen hos män. Omkring 300 000 personer avlider årligen av prostatacancer, motsvarande 7 procent av samtliga dödsfall orsakade av cancer hos män.

Risken för prostatacancer påverkas starkt av ålder och endast 1 procent av fallen förekommer hos män under 50 års ålder samtidigt som sannolikheten att drabbas är nästan 40 gånger större hos män över 65 än för män under 65. Med en åldrande befolkning blir därmed prostatacancer ett större problem. Vid tidig prostatacancer finns ett antal mindre, men mycket positiva studier och metoden har redan etablerats vid ett 20-tal centra i USA och Europa.

Fram tills nyligen har män som diagnosticerats med prostatacancer oftast ställts inför ett ”allt eller inget” val. Förutsatt att cancern inte spridit sig, ställdes patienten inför valet att antingen genomgå 1. ”Definitiv behandling” så som prostatektomi eller någon form utav strålbehandling eller 2. Aktiv övervakning, vilket innebär en ”vänta, övervaka och se” strategi. För män med mer aggressiv prostatacancer föreslogs alternativ 1 och eventuellt i kombination med hormonterapi medans låg till medelrisk patienter rekommenderas aktiv övervakning.

The Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT) har visat att ingen statistisk signifikant förbättring har åstadkommits baserat på 12 års uppföljning. Chansen för återfall är signifikant enligt statistisk analys utav över 31 000 prostatacancerstudier utförd av Prostate Cancer Results Study Group. Risken för överbehandling och reducerad livskvalité på grund utav biverkningar är överhängande stor.

Genom alternativ 2, med aktiv övervakning riskerar patienter att sjukdomsförloppet förvärras och metastaser bildas (cancern sprids), risken är alltså underbehandling.

Under senare år har ett ökat intresse för fokala terapier setts växa fram. Frågan har ställts om det finns en säker och effektiv väg framåt för att behandla kliniskt signifikanta tumörer men samtidigt preservera prostatakörteln? Om så, kan det göras med liten till ingen risk för biverkningar och komplikationer? Samt vid eventuellt återfall längre fram, hur ser de framtida behandlingsalternativen ut inom fokal terapi, eller om det behövs kirurgi, strålning och andra behandlingar?

Idag används 3T multiparametrisk MR teknologi både inom diagnostik och FLA-behandling. Genom MR teknologin erhåller operatören, temperaturövervakning via MR termografi och kan genom bildstyrning få feedback i realtid både vid guidning och behandling likväl med precision avgränsa ablationsområdet för minimal påverkan på omkringliggande frisk vävnad. Det har gjorts flera framgångsrika studier och fler pågår hos National Institute of Health, University of Chicago, UCLA, Desert Medical Imaging och University of Toronto.

FLA är som tidigare nämnts godkänt för kommersiellt bruk i USA och ledande cancer centers inkluderar CLS kund University of Texas Medical Branch – UTMB (Dr. Eric Walser) såväl som Sperling Prostate Cancer Center - New York City & Florida (Dr. Dan Sperling). FLA metoden innebär en säker och effektiv behandling för patienter med låg till medelrisk prostatacancer, när det kommer till återfall, används idag FLA behandling bland annat hos Sperling Prostate Cancer Center.

Följande statistiska slutsatser har publicerats utav UroToday.com år 2015

1.  Patienter vill ha ett behandlingsalternativ som preserverar framtida alternativ och har en minimal påverkan. Det här alternativet jämfört med ”allt eller inget” är ett transformerande paradigm skifte.
2. Patienter är ofta välutbildade, tillhör en högre socioekonomisk grupp och är inom låg till medelrisk.
3. 95% av patienterna behandlas kommersiellt och 5% inom kliniska studier.
4. 99% rapporterar MR och guidad biopsi som effektiv med minimala biverkningar.
5. Endast 6% erhåller kännedom om FLA via läkare.
6. 99% skulle rekommendera FLA till en vän.
7. 87% rapporterar FLA som effektiv utan återfall.
8. 81% rapporterar inga signifikanta erektionsproblem.
9. 94% säger att de kunde återgå till normala dags aktiviteter inom en vecka från behandling och många efter 1-2 dagar.

UroToday.com

Marknaden som formeras och konkurrenssituationen som råder

Det finns idag inget annat lasertermoterapi system som direkt konkurrerar med Tranberg systemet utan det är världsunikt sett till immunstimulering och den patenterade metoden imILT. Det finns däremot aktörer verksamma inom FLA såväl som andra lasertermoterapi baserade behandlingsprotokoll inom ablationsbehandling utav solida tumörer och vävnadsdestruktion.

Den idag främsta konkurrenten ur mitt perspektiv återfinns inom konglomeratet Medtronic och då närmare sagt Visualase systemet. Detta system marknadsförs idag primärt inom MR guidad ablationsbehandling utav solida tumörer i hjärnan och sedan en tid tillbaka har även systemet använts vid epilepsibehandling. Visualase systemet är designat för bildstyrd lokal vävnadsdestruktion genom lasertermoterapi vid betydligt högre temperaturer än vad som används vid imILT-behandling. Som ett utav de första ablationssystemen erhöll Visualase en stark marknadsposition och vidhåller idag genom Medtronics ägande en ledande och för området drivande marknadsroll. Visualase främsta konkurrent inom lasertermoterapi mot hjärntumörer får anses vara det Monteris Medical ägda systemet Neuroblate. Detta system till skillnad från Visualase vattenkylda system använder istället gaskylning för temperaturkontroll. Inom behandlingsområdet BPH återfinns även Boston Scientific’s Greenlight Laser samt Lumenis systemet. Utöver dessa aktörer finns även Novilase som ägs utav Novian Health, detta system marknadsförs primärt inom behandling utav små solida bröstcancertumörer.

Då Tranberg systemet och metoden imILT syftar till att ersätta eller användas i kombination med konventionella metoder kan de produkter och metoder som används i dessa behandlingar ses som konkurrerande. Andra ablationsprodukter som idag används för lokal tumördestruktion, istället för kirurgi, är också att betrakta som konkurrerande produkter. De grupper av läkemedel som idag används specifikt inom immunterapi har visat på kliniskt relevant effekt vid behandling av vissa grupper utav patienter och ses därför som direkt konkurrerande såväl som kombinationsmöjligheter till CLS egna immunterapi imILT. Dessa läkemedelsgrupper har dock två större nackdelar: de är generellt mycket dyra och en del uppvisar allvarliga biverkningsprofiler.

Vid FLA behandling i USA är Visualase det för närvarande vanligast förekommande systemet och CLS har fördelaktigt anpassat sina engångsprodukter till att fungera med det systemet och på så sätt underlätta instegsprocessen för kunderna. Konkurrenternas behov för kylsystem gör också att CLS icke-kylda diffusorfiber har klara funktionella konkurrensfördelar då handhavandet såväl som övervakningen underlättas för operatören. Vidare möjliggör även CLS unika diffusorteknologi en stor behandlingsdynamik för skräddarsydd värmespridning i vävnaden med feedback i realtid och tillämpning utav MR integrerad 2D/3D termografi.

Nedan följer en lista över de cancerkliniker som idag är kunder till CLS i USA såväl som de kliniker som bedriver studier tillsammans med bolaget samt de nuvarande medlemmarna inom nätverket ILN där CLS sannolikt i närtid attraherar fler kunder.

CLS kunder i USA

• University of Texas Medical Branch (UTMB), Galveston, TX
• Den ännu ej namngivna kliniken "En kund vars varumärke väger oerhört tungt i och utanför USA” (Best guess, The Mayo Clinic, Rochester, MN)
• Desert Medical Imaging, Indian Wells, CA  
• Laser Prostate Centers of America, Houston, TX

Studiekliniker (metod, cancerindikation)

• University of Toronto, Ontario, Kanada (FLA, prostatacancer)
• Nottingham University Hospital i Nottingham, England (imILT, bröstcancer)
• Portuguese Oncology Institute of Porto, Portugal (imILT, bukspottkörtelcancer)
• Institut Paoli-Calmettes (IPC) i Marseille, Frankrike (imILT, bukspottkörtelcancer)
• Verona University Hospital, Italien (imILT, bukspottkörtelcancer)
• Karolinska Hospital in Stockholm, Sverige (imILT, malignt melanom)
• J W Goethe University Hospital in Frankfurt, Tyskland (imILT, solida tumörer)

Clinicaltrials.gov

The International Laser Network (ILN)

• MD Anderson Cancer Center Houston, TX 
• Radboud University, Nijmegen, The Netherlands
• National Cancer Institute, Bethesda, MD
• University of California, Los Angeles, CA
• University of Chicago, Chicago, IL 
• Weill Cornell, New York, NT
• Prostate Laser Center, Houston TX
• Desert Medical Imaging, Indian Wells, CA  
• Laser Prostate Centers of America, Houston, TX
• University of Texas Medical Branch, Galveston, TX
• University of Toronto, Ontario, Canada
• The Mayo Clinic, Rochester, MN

Inom USA finns det närmre 900 dedikerade cancerkliniker, över 250 av dessa med avancerad MR teknologi och över 7000 interventionella radiologer anslutna till The Society of Interventional Radiology (SIR).

I samband med förnyandet utav Tranberg systemets CE-märkning ansökte CLS om, och fick godkänt, en utvidgning för att täcka ablationsbehandlingar (FLA) i Europa. Godkännandet för FLA är brett och täcker de flesta organtyper. Det har ingen begränsning avseende typ och stadium för behandlad cancertumör. Det betyder att systemet fortsatt är godkänt för försäljning och användning på den europeiska marknaden inom området ”medicinska lasersystem för immunstimulerande behandling av solida cancertumörer och andra kirurgiska applikationer”.

imILT och bukspottkörtelcancer

Logiken talar för att imILT kommer vid lyckad validering bli en ”first-line therapy” för adresserbara solida tumörer, om behovet finns då patientens immunförsvar är för svagt, kan imILT kombineras med immunstimulerande läkemedel för att uppnå önskad effekt. Inom indikationen bukspottkörtelcancer har det även publicerats intressanta behandlingsresultat där kryoterapi och lasertermoterapi har kombinerats i s.k. ”Dual Thermal Ablation”. Detta gör att den annars konkurrerande fokala metoden kryoterapi i framtiden kan bli en kombinationsmöjlighet inom bukspottkörtelcancer och i förlängningen öppna upp för samarbete med ledande bolag så som BTG ägda Galil Medical.

Inom CLS pågående kliniska studier för bolagets metod, imILT, ingår bland annat två studier avseende effekten av imILT-behandling mot bukspottkörtelcancer stadium III, det vill säga inoperabel tumör lokaliserad i bukspottkörteln utan påvisbara metastaser. Vid analys av de sju första patienterna i studierna, ser CLS en positiv trend med genomsnittlig överlevnadstid på drygt tolv månader för de behandlade patienterna. Dessa data står sig väl vid jämförelse med publicerade resultat för lokalt avancerad, inoperabel bukspottkörtelcancer, som visar en medianöverlevnad betydligt under ett år. För att sätta dessa data i perspektiv, se nedan statistik från American Cancer Society.

5 års överlevnad mellan 2007-2013 för cancer inom:

• Prostata 99%
• Sköldkörtel 98%
• Testikel 95%
• Malignt melanom 92%
• Bröst 90%
• Hodgkin lymfom 86%
• Urinblåsan 77%
• Njure 74%
• Kolorektal 65%
• Äggstock 47%
• Hjärnan 34%
• Mage 31%
• Lever 18%
• Lunga 18%
• bukspottkörtel 8%

Under 2018 estimeras 55 440 nya fall av bukspottkörtelcancer rapporteras i USA (män 29 200, kvinnor 26 240), antal dödsfall inom indikationen i USA estimeras år 2018 till 44 330 dödsfall (män 23 020, kvinnor 21 310). Värt att notera att inom Europas gränser närapå fördubblas dessa siffror.

5 års överlevnad för bukspottkörtelcancer mellan åren 2007-2013 per stadium vid diagnos, stadium I 32%, stadium II-III 12% och stadium IV 3%.

Cancer statistics center

Mer specifikt definieras stadium III bukspottkörtelcancer utav att cancern har spridit sig till lokala lymfnoder och större blodkärl. För patienter som diagnosticeras med detta stadium rekommenderas det att kirurgiskt avlägsna bukspottkörteln och kringliggande lokala lymfnoder. Återigen, bukspottkörtelcancer i detta stadium är väldigt svårt att bota. För att förbättra patientens förutsättningar rekommenderas en kombination av läkemedel, strålning och även att delta i kliniska prövningar följt utav kirurgi. Om cancern inte kan kirurgiskt avlägsnas står hoppet till en kombination utav läkemedel och strålterapier inom den rutinmässiga vården. De vanligaste procedurerna vid opererbar stadium III bukspottkörtelcancer är Whipple-proceduren och att kirurgiskt avlägsna hela eller delar utav bukspottkörteln, tolvfingertarmen, magen och hela gallblåsan. Den exakta kirurgiska proceduren varierar från fall till fall. Majoriteten utav patienterna som genomgår kirurgi rapporterar återfall på grund av mikrometastaser som spridit sig utanför bukspottkörteln likväl har majoriteten utav stadium III patienterna mikrometastaser som inte effektivt kan upptäckas med dagens tester eller för den delen avlägsnas kirurgiskt. För att öka chansen att bota patienter krävs därför en effektiv systemisk behandling som adresserar inte bara den lokala cancern utan även avlägsna metastaser. Det är därför väldigt glädjande och spännande att just inom denna mycket svårbehandlade och oerhört dödliga cancerindikation visar nu CLS patenterade metod imILT inledande framsteg avsett överlevnad. 

CLS målsättningar för 2018

Bolaget har låtit meddela att under 2018 är en utav målsättningarna att slutföra pågående kliniska studier på CT-/ultraljudsstyrd imILT behandling med bolagets TRANBERG produkter för att, med dessa resultat som underlag, fatta beslut om vilken indikation och patientgrupp som är mest lämplig för en större effektstudie. Ur mitt perspektiv och med tanke på styrelseordförande Hans von Celsings uttalande i nov 2017 så kommer denna större effektstudie sannolikt ske inom indikationen bukspottkörtelcancer. Möjligtvis kan effektstudien komma att genomföras i USA vilket skulle ge bolaget möjlighet att erhålla klinisk evidens för att FDA skall godkänna lydelsen "immunstimulerande" för imILT vilket bolaget redan har erhållit inom Europa. I förlängningen skulle en större effektstudie i USA sannolikt också ge CLS stora möjligheter att snabbt attrahera partners men också nå en accelererad kommersiell framgång på den amerikanska marknaden för imILT metoden.

Vidare är målsättningen att i USA bredda lanseringen utav TRANBERG portföljen för bildstyrd fokuserad laserablation (FLA) av lokaliserad prostatacancer. För att nå detta mål avser CLS inleda samarbete med leverantörer av till exempel kompletterande beslutstödjande mjukvaror samt att tillsammans med cancerkliniker ta fram kliniska bevis för bildstyrd FLA behandling med bolagets TRANBERG produkter. Den nyligen aviserade studien som initierats utav University of Toronto kommer sannolikt ro hem denna del utav CLS målsättningar för året.

Sammantaget befinner sig First north noterade Clinical Laserthermia Systems ($CLSB) i en stark position med sin unika teknologi på en expanderande marknad inom bildstyrd FLA behandling mot prostatacancer. Bolaget har omgivit sig utav ledande opinionsbildande läkare i både Europa och USA och attraherar fler och fler klinikers intresse. Om än tidigt i marknadsfasen så har bolaget visat upp en inledande försäljning och signerat leverantörsavtal med två stora cancercenter i USA i absoluta toppklass, varav, UTMB officiellt behandlar rutinmässigt med CLS produkter sedan en tid tillbaka. Samtidigt löper bolagets pre-kliniska samarbete vidare tillsammans med Alligator Bioscience såväl som de kliniska studieprogrammen inom Europa som även delfinansieras utav EU Horizon 2020. Framöver skall det bli mycket spännande att se vilka former av partnerskap som kan dyka upp under året såväl som studiernas utveckling men inte minst vilka nya kunder bolaget attraherar.

Clinical Laserthermia Systems - Från forskning till kommersialisering

De externa källor som ligger till grund för marknadsuppskattningen för CLS produkter och behandlingar är American Cancer Society (”AMS”), IMS Institute for Healthcare Informatics (”IMSH”), World Health Organization (”WHO” respektive ”WHO Facts”) och Market and Markets (”MM”) samt bolagets egna uppskattningar. CLS har tilldelats ca 20 miljoner i projektbidrag från EU Horizon 2020 och valdes under 2017 ut till 1 utav Europas 15 mest innovativa bolag.