Clinical Laserthermia Systems - Från forskning till kommersialisering

2017-11-09 15:00, Edited at: 2017-11-16 15:54

CLS teknik anses vara överlägsen konkurrenter så som Medtronic ägda Visualase och CLS kan potentiellt bli marknadsledande enligt FLA pionjären Prof. Eric Walser, Radiologichef hos University of Texas Medical Branch.

Inledning 

Clinical Laserthermia Systems (CLS) har sin grund i Professor Karl-Göran Tranbergs ca 20-åriga forskning, där han tidigt insåg att lokal behandling med laser inte enbart destruerar cancertumören, utan även stimulerar immunförsvaret mot metastaser. Tranbergs forskning inom området har lett fram till den immunterapibehandling som CLS idag erbjuder till marknaden. Bolaget adresserar primärt det stora antal patienter som inte svarar tillfredställande på CPB-behandling (checkpoint blockaders). Denna grupp utgör cirka 60 - 65 procent av patienterna. Dessutom har CPB-behandling ingen eller dålig effekt på exempelvis bröstcancer, pankreascancer, prostatacancer och flertalet former av tjocktarmscancer. Den totala adresserbara marknaden för imILT uppskattas årligen uppgå till cirka 6 miljoner patienter globalt och 560 000 patienter på de initiala marknaderna, USA och Europa.

Idag utvecklar och marknadsför CLS laserbaserade produkter och metoder som klassificeras som ablationsbehandlingar vilka också är godkända för klinisk användning inom Europa och USA. Bolagets egenutvecklade behandlingsmetod imILT är en immunstimulerande behandling som destruerar cancerceller och aktiverar immunförsvaret så att det attackerar cancerceller även i andra delar av kroppen än det specifika behandlingsområdet, sk. ”abscopal effect”. Behandlingen styrs med CLS mobila laserenhet TRANBERG Mobile Laser Unit och CLS behandlingskit används för att utföra behandlingen. Utöver möjligheten att utföra imILT-behandlingar kan CLS produkter även möta behoven inom ”Focal Laser Ablation” (FLA). Inom detta marknadssegmentet är det inledningsvis primärt behandling av tidig tumörsjukdom i prostata men även prostataförstoring som CLS ser en kommersiell möjlighet. CLS lät även meddela på årets bolagsstämma att diskussioner förs med potentiella partners för distribution och försäljning utav bolagets produkter i USA.

Under andra halvan av 2017 har även en dörr mot marknaden för veterinär-onkologi öppnats genom ett externt initierat initiativ av Sveland Djurförsäkringar till att finansiera och bedriva inledande studier för behandling av cancer hos hundar hos Din Veterinär i Helsingborg. Nyligen kommunicerades det även att CLS produkter utvärderats och använts för behandling utav symptomatiska smärtsamma icke maligna kärlmissbildningar lokaliserade i torso eller yttre extremiteter, de behandlingarna sågs lyckade med "mycket gott omedelbart resultat”.

CLS produkter och behandlingar medför en effektiv behandling med få biverkningar och en för vårdgivaren kostnadseffektiv modell likaså erbjuder systemet möjligheter till stora socioekonomiska besparingar för samhället genom minskade vårdkostnader. Bolaget bedriver flertalet kliniska studier i Europa med syftet att validera behandlingsmetoden imILT och skapa underlag inför en kommersiell expansion samtidigt som marknadsfokus riktas mot USA och bildstyrd laserablation där också bolaget nyligen skrivit leverantörsavtal med University of Texas Medical Branch samt en ännu icke namngiven klinik som bolaget låtit meddela följande om,

”En kund vars varumärke väger oerhört tungt både i och utanför USA”.

Möjligheterna för CLS att diversifiera är många och den senaste kommunikationen tyder på att CLS nu exploaterar dessa möjligheter allt mer. Bolaget är nu i position till att inbringa betydande intäkter efter lyckade utvärderingar och underskrivna leverantörsavtal i USA inom marknadssegmenten bildstyrd laserablation och FLA.

CLS marknadspotential

Under 2012 drabbades 14,1 miljoner människor av cancer och 32,6 miljoner levde med cancer som diagnostiserats de senaste fem åren. Under 2025 förväntas antalet årliga nya cancerfall uppgå till 20 miljoner orsakat av en växande och åldrande befolkning och ökad välfärd. Kostnader hänförliga till cancerbehandling under 2015 uppgick till 107 miljarder USD och förväntas överskrida 150 miljarder USD år 2020. Nya metoder inom onkologi förväntas driva marknadens tillväxt, där specifikt immunterapi lyfts fram som en starkt expanderande marknad. Under 2016 uppskattades värdet av den globala marknaden för immunterapier uppgå till 62 miljarder USD och motsvarande siffra för år 2021 uppskattas till 119 miljarder USD. Enligt CLS uppgår den adresserbara marknaden till drygt 6 miljoner patienter årligen på ett globalt plan och omkring 560 000 patienter årligen på de initiala marknaderna, USA och Europa. Den övergripande målsättningen är att göra imILT tillgänglig som behandling för samtliga behandlingsbara diagnoser och behandla 5-8 procent av den globala adresserbara marknaden. För FLA-metoden är det inom behandling av prostatacancer i tidigt skede som CLS ser att marknaden initialt håller på att expandera. Inom denna marknad förekommer sammantaget drygt 400 000 adresserbara fall i USA och Europa årligen vilket medför ett potentiellt initialt marknadsvärde om 1 miljard EUR. På sikt kan även andra typer av solida tumörer bli aktuella för CLS behandling med FLA.

Det finns drygt 500 större dedikerade cancercenter i världen, ca 300 av dessa återfinns i USA och Europa och CLS bedömer att merparten av dessa center är potentiella kunder och kommer att bearbetas av bolaget.

Till detta skall läggas marknadspotentialen och framtida intäkter från behandlingar utav kärlmissbildningar och försäljning inom veterinär-onkologi samt då även royaltyintäkter från fiberförsäljning inom områden som CLS ej är verksamma inom.

Försäljningsintäkterna beräknas främst komma från återkommande försäljning av det engångsmaterial som ingår i CLS behandlingskit. Direkt fakturering av TRANBERG Mobile Laser Unit förväntas utgöra en mindre andel utav försäljningen och intäkter för att täcka kostnaden för levererade TRANBERG Mobile Laser Unit beräknas i de flesta fall komma över tid, via prispåslag på behandlingskit. För FLA-metoden kommer CLS inledningsvis fokusera på försäljning av behandlingskit, då dessa är kompatibla med nuvarande laserenheter på marknaden. Försäljningsintäkten från ett behandlingskit är ca 2 200 EUR.

Bolagets strategi för att etablera imILT är att validera metoden med stöd av pågående studier och tillgängliga forskningsresultat. Genom studierna nås beslutsfattare inom kunders organisationer, såsom interventionella radiologer och behandlingsansvariga. Marknadsfokus kommer inledningsvis vara riktat mot USA och Europa men CLS har även initierat aktiviteter angående strategiska samarbetspartners i Asien. Försäljningslogistiken kommer sannolikt variera beroende på marknad och sker antingen i egen regi eller i kombination med strategiska samarbetspartners.

CLS Studier 

CLS har pågående kliniska studier avseende behandling av cancer i bröst, bukspottskörtel, hud, prostata samt av solida tumörer i organ som lever och lunga. Studierna bedrivs vid sju olika kliniker i Europa, varav tre ingår i bolagets egna studieprogram. Baserat på de patienter som fram till årsskiftet 2016-17 hade behandlats med imILT inom studieprogrammet kunde CLS färdigställa den första interna post-market uppföljningsrapporten. I denna har inga allvarliga biverkningar rapporterats. I mars 2016 tilldelades CLS ett projektanslag om cirka 20 MSEK genom EUs ramprogram för forskning och innovation, Horizon 2020. Med detta projektanslag finansieras tre av CLS studier (två inom cancer i pankreas och en inom bröstcancer). Kliniken i Verona som utgör den sjunde kliniken har under ledning av välrenommerade Prof. Claudio Bassi valt att finansiera och bedriva en studie med imILT på avancerad bukspottkörtelcancer. Veronas Universitetsklinik är en av de främsta pankreas cancerklinikerna i Europa och har ett högt anseende ur ett globalt perspektiv,

Av de sju kliniker där CLS idag har pågående studier har fyra valt att teckna en avsiktsförklaring (Letter of Intent) med bolaget. Avsikten är att efter avslutade kliniska studier skall klinikerna bli så kallade referenskliniker för CLS. Detta betyder att klinikerna är beredda att erbjuda imILT-behandling samt fungera som utbildningscenter för metoden.

Syftet med de studier som utförs är att generera data kring teknisk utvärdering och säkert handhavande, att validera behandlingsmetoden, inklusive dokumentation genom röntgenbilder samt ge indikation på klinisk relevant systemisk anti-tumörimmunitet.

De första testerna för att validera TRANBERG-systemet för FLA metoden har genomförts i USA under ledning av FLA-pionjären Dr. Eric Walser vid University of Texas Medical Branch (UTMB) med framgångsrika resultat.

Kliniker med avsiktsförklaring som ingår i Horizon2020 är:

Institut Paoli-Calmettes (IPC), Marseille, Frankrike

Studien omfattar behandling av cancer i pankreas. Fem patienter behandlas och studien avslutas år 2018. Studien samordnas med studien vid Universitetssjukhuset i Verona (se nedan).

Portuguese Oncology Institute of Porto, Portugal

20 patienter totalt varav tio patienter behandlas med imILT och tio patienter utgör kontrollgrupp som endast behandlas med konventionell kemoterapi Studien pågår till och med 2018.

Nottingham University Hospitals, Nottingham, UK

Genomför en studie avseende behandling av bröstcancer. Studien omfattar fem patienter och pågår till och med 2018.

Kliniker med avsiktsförklaring som inte ingår i Horizon 2020 är:

Universitetssjukhuset i Verona, Italien

En studie initierad av kliniken avseende behandling av cancer i pankreas. Tio patienter behandlas och studien pågår i cirka 24 månader. Studien samordnas med studien vid Paoli-Calmettes i Marseille och ingår inte i Horizon 2020 (se ovan).

Se nedan länk för alla pågående imILT studier i Europa.

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=imilt&cntry1=&state1=&SearchAll=Search+all+studies&recrs=

Vid årets stämma meddelades även att alla behandlade patienter inom studierna var vid liv och med tanke på hur svårt sjuka dessa patienter är och kanske framförallt de patienter som behandlats för metastaserad (spridd) bukspottkörtelcancer (pankreas) där i snitt överlevnaden är ca 6 månader från diagnos så är det sensationella uppgifter som CLS låtit meddela.

TRANBERG® | Thermal Therapy System

Det CE-märkta och FDA-godkända TRANBERG-systemet består av en laserenhet med unika monitoreringsegenskaper samt anpassade engångsprodukter speciellt framtagna för att ge en säker och effektiv behandling med imILT®-metoden. Systemet mäter kontinuerligt temperaturen i olika punkter vilket guidar användaren i att genomföra en behandling med mycket hög precision och säkerhet. Laserbehandlingsystemet styr automatiskt lasereffekt och behandlingstid enligt imILT®-metodens behandlingsprotokoll.

Engångsprodukterna består utav anpassade introducers för applicering av fibern på optimalt sätt med hög precision beroende på tumörens storlek, placering och accessteknik, behandlingen kan genomföras som ett minimalinvasivt ingrepp eller under öppen kirurgi. Temperaturproberna mäter temperaturen med mycket hög precision och placeras så att de ger en effektiv och säker behandling. 

Patenterad Teknologi

CLS radialfiber skickar ut ljuset radiellt och behandlar med lägre effekt vilket lämpar sig för mindre tumörer och då det eventuellt behövs upprepade behandlingar.

CLS patenterade fiberteknologiska flagskeppsprodukt, CLS icke-kylda diffusorfiber, kan behandla med högre effekt och användas till större tumörer, fibern produceras med automatiserad tillverkningsteknik som gör det relativt enkelt att anpassa för olika applikationsändamål. CLS äger sedan en tid tillbaka genom köpet av LMTB tekniken såväl som patenten för den mikrostrukturering som krävs för att tillverka CLS unika icke-kylda diffusorfiber som nu också visat sig lämplig för fler behandlingsområden så som kärlmissbildningar. 

CLS har anpassat sina produkter för användning i MR-miljö, en anpassning som gjorts för att kunna möta de ökande behoven av produkter för tumörbehandling inom interventionell MRI (iMRI). Även om det idag inte görs lika många tumörbehandlingar inom iMRI som det görs med mer traditionell skiktröntgen (datortomografi) och ultraljudgenomlysningsapparaturer så är det ett segment som växer starkt pga. överlägsen precision, specificitet och bildåtergivning. MR-termometri eller ”termografi” är en annan unik funktionalitet hos MR-teknologin som uppvisar stark tillväxt och som är relevant för CLS produktanvändning och försäljning, både nu och i framtiden. Med användning av MR-termometri/termografi kan CLS nå helt nya nivåer av övervakning och styrning av temperaturer i tumören som behandlas och i kringliggande känsliga vävnadsstrukturer, vilket förväntas påverka behandlingsresultat och biverkningsprofiler positivt.

CLS har också nyutvecklad teknik i form av en ”active introducer” som är en nål med integrerad temperaturmätare. Denna produkt underlättar handhavandet och precisionen vid behandling såväl som minimerar antalet stickhål till endast ett. Tekniken är godkänd för klinisk användning.

Den patenterade metoden imILT

CLS har visat att metoden skapar immunologiska effekter i djur vilket även har bekräftats i människa. Mellan år 1994-2006 genomfördes kliniska studier inom ramen för den forskning som ligger till grund för CLS. Totalt behandlades då 72 personer, 41 inom botande behandling och 31 inom symptomlindrande behandling. Därtill har en mängd prekliniska studier genomförts. Inom dessa behandlingar botades alltså cirka 57% av patienter, detta skall jämföras med de främsta läkemedelsbaserade immunoterapierna på marknaden idag där siffran ligger omkring 20%. Värt att påpeka återigen är att CLS metod är så gott som biverkningsfri i jämförelse med de kraftiga (ibland dödliga) biverkningar som läkemedelsbaserade immunterapier för med sig.

Proceduren går till som så att via en introducer förs en laserfiber in i tumören och tumörens celler exponeras för värme från laserfibern under cirka 30 min vid en vidhållen temperatur av 46 C vilket orsakar celldöd samt en frisättning av tumörspecifika proteiner (antigener) vid tumörkanten och induktion av stress-signaler. Detta attraherar antigen presenterande celler (APC) vilka ”beväpnar” sig med tumörspecifika antigener. ”Beväpnade” APCs förflyttar sig till närmaste lymfkörtel. Där ”varnas” andra immunologiska celler, såsom T-celler vilka i sin tur aktiveras mot tumören. De aktiverade cytotoxiska T-cellerna dödar celler från den aktuella tumören i hela kroppen, både metastaser (dottertumörer) och eventuellt kvarvarande celler i behandlad modertumör. Behandlingen skapar ett s.k. ”immunologiskt minne”, vilket påminner om en vaccination mot cancern.

imILT-metoden bedöms kunna kombineras med konventionell cancerbehandling så som cytostatika (cellgifter) men även andra läkemedelsbaserade immunstimulerande behandlingar, ett sådant samarbete pågår tillsammans med Alligator Biosciences där bolagens två olika metoder för att aktivera immunförsvaret studeras i pre-kliniska tester. Eftersom imILT är bekräftat säker och skonsam kan cytostatika och immunstimulerande medel administreras omedelbart före, under och efter behandling, vilket skall jämföras med kirurgiska ingrepp som är påfrestande för patienten och inte tillåter detta. CLS kliniska studier kommer att ge indikationer på vilka effekter kombinationsbehandling kan komma att ha.

Parallellt med CLS kommersialisering av TRANBERG®|Thermal Therapy System har bolaget under en tid arbetat med att utveckla och anpassa imILT®-metoden för att kunna genomföra pre-kliniska studier i musmodeller. Delar av detta arbete kommer att presenteras i posterform nu under SITC 2017 ( 8-12 nov).

"Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) is the world’s leading member-driven organization specifically dedicated to improving cancer patient outcomes by advancing the science and application of cancer immunotherapy."

Abstract

"Anti‐tumor effects and immunological response following immune stimulating interstitial laser thermotherapy

Background

Immune stimulating interstitial laser thermotherapy (imILT) is a local ablation modality designed for local destruction of tumor tissue as well as to optimize systemic immunologically mediated anti‐cancer effects. Safety and feasibility in the clinic has been studied and previous rodent data show absopal effects. This study expands on the mechanisms behind these immunological effects.

Methods

An imILT treatment protocol was developed and a syngenic mouse tumor model was established. Mice were inoculated subcutaneously with tumor cells and tumor growth was monitored. When tumors reached adequate size imILT treatment was performed and subsequently another tumor was inoculated and tumor progression was measured. In another set of experiments, two tumors were inoculated simultaneously (twin tumor model) and one of them was treated at appropriate size. Tumor progression of both tumors were monitored. Immune infiltrate and morphology of all tumors were studied.

Results

Preliminary data show both abscopal effects in the twin tumor model as indicated as reduced growth of the non‐treated tumor of the imILT treated mice as compared to the control mice. Memory effects can also be demonstrated in the first set of experiment as seen as reduced growth and take of tumor inoculation in mice which have previously been receiving imILT as compared to control mice.

Conclusions

Taken together these data suggest immunologically mediated effects are evoked following imILT treatment. This new information will be useful for deducing the mechanisms of action involved in these effects."

Tillägg. Efter att CLS nu presenterat delar av sitt arbete och sin poster på SITC framkom det att de prekliniska studierna återigen var väldigt framgångsrika, dessa resultat bekräftar Tranbergs 20-åriga forskning och kan CLS presentera liknande resultat i de pågående kliniska studierna så är sensationen ett faktum.

"Tidigare pre-kliniska studier i råtta har visat att behandling med imILT ger abskopal effekt, det vill säga effekt i andra delar av kroppen än där behandling skett. Dessa studier visade även att imILT kan skapa ett immunologiskt minne som gör att i tumörer av den behandlade typen inte bildas igen. Syftet med de studier som presenteras i postern har varit att upprepa nämnda resultat i musmodeller samt lägga grunden för en vidareutvecklad preklinisk verksamhet. Studien innebär i korthet att möss med två ytligt placerade tumörer har fått en av tumörerna behandlad med imILT. För behandling har TRANBERG|Thermal Therapy System och radialfiber använts. Studien bekräftade att de möss som fått imILT-behandling i mycket lite grad bildade nya tumörer (1/10) jämfört med de möss som inte fått imILT-behandling (10/10). På grund av få studerade individer och kort uppföljningstid kan den abskopala effekten inte demonstreras i denna studier. Fortsatta studier pågår för att kartlägga den abskopala effekten samt få svar på frågor som kan vara av strategisk betydelse för CLS.   -  Våra pre-kliniska studier ger oss möjlighet att få ett underlag för att kunna utveckla imILT vidare. SITC är ett mycket bra tillfälle för oss att diskutera våra pre-kliniska resultat och eventuellt få nya infallsvinklar, säger Mats Eklund, Chief Medical Officer på CLS."

Den samlade bilden

CLS har attraherat ledande opinionsbildare under åren och knutit till sig inte bara välrenommerade läkare men också kliniker i det absoluta toppskiktet. Dan J. Mogren talade klart och tydligt på stämman, ”dialoger förs med eventuella partners för distribution och försäljning utav CLS produkter på den amerikanska marknaden.”

Bolaget äger även sin teknik genom köpet av LMTB och styr därmed sin egen produktionsprocess vilket ger bolaget en stark position och dynamik i sin marknadsbearbetning.

CLS har också under året accelererat sitt marknadsfokus i främst USA vilket lett fram till att bolaget nu är officiellt leverantör till två toppkliniker i USA. Genom dessa avtal har CLS nu alltså möjlighet till att inbringa ordervärden av dignitet i närtid.

CLS tillsammans med radiologichefen på UTMB Prof. Eric Walser har skickat en höfttackling mot huvudkonkurrenten i USA. Medtronic ägda Visualase som nu i ca 1,5 år lidit av kvalitetsproblem och återkallelser kan anses tappat sitt momentum i marknaden och givet de konkurrensfördelar som CLS erbjuder har bolaget lyckats konkurrera ut Visualase inom FLA-behandlingar hos UTMB. Med tanke på det inflytande som Prof. Eric Walser har som pionjär inom FLA-området är det rimligt att tro att fler följer i hans spår. Nu kliver alltså CLS fram som det bästa alternativet på marknaden till att ersätta t.ex. Visualase´s fiber och system inom FLA behandlingar i USA.

Se CLS amerikanska kund Prof. Eric Walser förmedla detta budskap om CLS produkter samt hans bedömning att bolaget kan potentiellt bli marknadsledande, se film från stämman från ca 16 min in, https://clinicallaser.se/svenska-nyheter-media/video/

CLS har under året överraskat några gånger och bolaget står nu inte längre på endast ett ben utan fyra, imILT, FLA, behandling av kärlmissbildningar och veterinär-onkologi. Eftersom det regulatoriska godkännandet som CLS har erhållit från TÜV SÜD och FDA tillåter ytterligare diversifiering och fler potentiella marknadssegment kan det tänkas att CLS snart även väljer att adressera andra växande marknader för bildstyrd laserablation. 

Det mesta ser ut att förändras för CLS del 2017 med fortsättning in i 2018, i år har bolaget aktivt klivit in i marknadsfas, några aptitretare har redan kommit i år med genombrottsorders i USA inom två nya marknadssegment men det kommer säkerligen mer!

CLS pågående studier går mot sitt slut och imILT skall därefter lanseras brett givet att studierna påvisar det som tidigare redan har bekräftats i Tranbergs pre-kliniska såväl som kliniska forskning.

Allt detta sker i ljuset av att cancervården genomgår ett paradigmskifte från dagens konventionella terapier mot immunterapier. Samtidigt driver marknaden vården mot värdebaserad vård och minimalinvasiva metoder som CLS erbjuder. Inom dessa växande marknadsområde står nu CLS redo för att kommersialisera möjligheterna.