Epicept: Ceplene - flipp eller flopp?
2007-11-08 15:18, Edited at: 2011-03-11 05:31Please note: Community posts are written by its members and not by Redeye’s research department. As a reader you’re always encouraged to critically analyze the content.
Efter mer än tolvmånader under registrering i EU rycker nu ett beslut för Ceplene allt närmare. Bolaget är positiva och det finns faktiskt en bra chans.
Epicept rapporterade för tredje kvartalet i måndags och i rapporten fanns en del intressant information. Kommer inte att gå in på bolagets finansiella status mer än att man hade omkring 8 miljoner dollar i likvida medel och bränner omkring 2 miljoner dollar i månaden. Utan några större mattekunskaper kan man snabbt konstatera att i mitten av januari är ytterligare finansiering behövlig. Det faktum att man nu väljer att köra verksamheten på reservtank finns att finna i bolagets mest utvecklade projekt, Ceplene, som är i ett mycket sent registreringsskede i Europa. I nuläget har man ingen avsikt att genomföra någon större emission innan man vet utfallet från denna process. För den intresserade finns en mer utförlig diskussion om finanserna i den fördjupning som medföljde min användaranalys den 31 augusti 2007.
Dagens rapport kommentarer kommer jag att fokusera kring utvecklingen kring just Ceplene. Bolaget har dessutom två till läkemedel i registreringsgrundande studier samt ytterligare två redo att inleda fas III-studier inom 6 – 12 månader.
De flesta investerare är vanligen bekanta med Ceplene från Maxim-tiden då aktiekursen kraschade både en och två gånger. Även om det handlar om samma substans är det som man nu ansökt om ett marknadsgodkännande för en annan typ av behandlig. Först en tillbakablick om misslyckandena med Ceplene för att förhoppningsvis bättre kunna förstå dagens situation och process.
Maxim lämnade runt år 2000, till den amerikanska myndigheten FDA, in en ansökan om att registrera Ceplene för behandling av patienter med levermetastaser. Både från bolaget och från analytiker fanns en god tro på ett godkännande som i statistiska termer hade uppvisat ett p-värde på p=0.004 (för att ett underlag skall anses som statistiskt hållbart brukar P<0.05 krävas). Det gick, som många säkert redan känner till, inte vägen och FDA ansåg att data var bristfälliga.
Varför?
Studien som man genomfört var egentligen inte utformad för att testa hypotesen att Ceplene i kombination med IL-2 var verksam mot levermetastaser utan för metastatisk hudcancer. För huvudgruppen med denna sjukdom uppnåddes inte en statistisk skillnad mellan den behandlade gruppen med ett p=0.126. Det Maxim då iakttog var en kraftig förbättring i en undergrupp i studien som led av levermetastaser och ansökt för denna. Att använda sig av en undergrupp i ansökan godtogs inte av FDA som eftersökte en ny studie där hypotesen separat testades. Maxim gav inte upp utan genomförde en sådan men 2004 visade det sig att FDA hade haft rätt och läkemedlet kunde inte påvisa effekt i patienter med levermetastaser.
I grunden fanns ett statistiskt problem vilket bland annat ledde till högre signifikans än vad som korrekt borde ha gällt men även ett medicinskt i att man inte tagit ett säkert underlag för denna grupp. Det visade sig alltså att slumpen lurat i vassen och att de fina data man kunnat observera bara var en tillfällighet.
Den studien Epicept i nuläget ansöker om i EU är en helt annan och gäller för indikationen akut myeloisk leukemi (AML), en form av blodcancer. Denna sjukdom är knepig och dödligheten är hög, speciellt om man får tillbaka den efter första behandlingsprocessen. Endast omkring 20 procent överlever som kommit in i andra remissionen, som det tjusigt heter. Det Ceplene är tänkt att användas som är som s.k. remissionsbehandling, alltså att helt enkelt minska risken för ett återfall för patienter som är i första remissionen. I den multicenterstudie Maxim genomförde under ledning av Professor Mats Brune uppnåddes det primära målet med att förbättra leukemi fri överlevnadsfrekvens jämfört med kontrollgruppen (n=320, p=0,0096). Fördelen med behandlingen berodde huvudsakligen på minskningen i förekomsten av återfall bland patienter under första remissionen (n=261). För dessa patienter förbättrades den leukemi fria överlevnadsfrekvensen signifikant (p=0,01) med 3-åriga leukemi fria överlevnadsfrekvenser beräknade till 40 procent (Ceplene/IL-2) jämfört med 26 procent för kontrollgruppen. Bieffekterna var vanligen milda eller lindriga och injektionsrelaterade som feber och trötthet.
Så här långt allt bra alltså. Man uppnådde det primära och sekundära målet i studien och Maxim tog data och kontaktade FDA. Myndigheten var återigen surmulen och sa att dessa data inte räcker och ni behöver genomföra ytterligare studier.
Varför nu ännu ett bakslag med så pass starka data och med tydligt uppnådda mål?
Det FDA hävdade och hävdar är att en studie i kombination måste även styrka kombinationens förträfflighet och visa på att inget av dessa två substanser, Ceplene + IL-2, inte kan åstadkomma samma resultat eller till och med bättre separat.
Här gav Maxim upp och bestämde sig för att avveckla och gick i hopp med Epicept. Det blev tillslut en ohållbar situation med ett extremt missnöje från aktieägarna, vilket man kan förstå men samtidigt inte, eftersom de problem bolaget drabbats av är framförallt olyckliga av sin karaktär. Det är ju ungefär så de rättsliga instanserna resonerat i USA och de aktieägare som valde att stämma Maxim har blivit blygsamt kompenserade.
De enda man kan tycka riktigt synd om i denna soppa är ägarna till lilla Cytovia som Maxim köpte 2000. Deras forskningsframgångar är det som ligger bakom Epicepts stora framtidsprojekt inom cancer med Azixa, EPC2407 och EP2167. Deras utvecklingspattform har rönt stort intresse med publicerade artiklar i bl.a. PNAS m.m.
Varför har Epicept valt att försöka registrera Ceplene i Europa om Maxim fick ett så pass tydligt nej från FDA?
En av huvudorsakerna att man nu valt att göra ett sista försök med läkemedlet, som jag ser det, är att en större studie i slutet av 2006 publicerades av Cancer and Leukemia Group B stiftelsen (CALGB 9720). I den studien har man genomfört studier med bland annat IL-2 separat för remissionsbehandling utan att kunna påvisa signifikant effekt. I den ansökan Epicept lämnat till EMEAs utredare, som är från Sverige och Irland, har ytterligare fem studier kompletterat underlaget från bolagets egen studie och i inget av fallen har det statistiskt kunnat påvisas att IL-2 som monobehandling har någon effekt som remissionsbehandling av AML-patienter.
Detta är ett starkt underlag även fast inga av dessa studier är helt kompatibla med den studie Maxim genomförde.
Vad talar för ett godkännande?
Materialet från den grundläggande studien är tydligt för ett positivt utlåtande och myndigheten har accepterat de målvariabler man använt. Det finns underlag från kompletterande studier som indikerar på att IL-2 inte har samma positiva effekt som i kombination med Ceplene. Bolaget har genomfört en s.k. livskvalité studie på patienterna som deltog och det gick inte att skilja gruppen ifrån den obehandlade, vilket är det resultat man söker. Helt enkelt har inte deras liv med medicinen förändrat livsbetingelserna mot dem som var utan.
Enligt bolagets uppgifter har man kunnat svara på samtliga frågor som man fått från de möten och protokoll så här långt. I september lämnade man in svar på den s.k. 120 dagars lista av frågor från myndigheten och i rapporten fastslog ledningen att den skriftliga responsen på detta, s.k. 150 dagars rapporten, fortsätter understödja ett positivt utlåtande. Bolaget menar på att ansökan stödjer sig på att uppfylla samtliga kriterier som EMEA satt upp för att ett läkemedel skall kunna godkännas. Man stödjer sig också på att andra läkemedel tidigare i EU blivit godkända utan kontrollgrupp som stödjer de enskilda delarna så som IL-2 och Glivec exempelvis.
Nästa steg är nu att man erhåller myndighetens slutgiltiga frågor i slutet av november, 180 dagars listan. Efter att man svarat denna kommer man antingen ställas inför en muntlig utfrågan i London eller förhoppningsvis få ett direkt utlåtande från CHMP. Beroende på komplexiteten av de slutgiltiga frågorna bedöms ett slutgiltigt utlåtande från CHMP komma tidigast vid mötet den 22 – 25 januari alternativt 19 – 22 februari.
Ceplene studien ger inget underlag för om livslängden för patienter med AML påverkas. I de femårsdata som finns tillgängligt har man dock sett en trend i förlängd överlevnad och ett p=0.0717. Att klarlägga förlängd överlevnad är enligt bolagets uppgifter dock inget som krävs av myndigheten. Att man inte kan styrka förlängd överlevnad, vilket vore logiskt om nu färre faller in i andra remissionen, beror till stor del på att en hel del dödsfall inom de bägge grupperna beror på andra orsaker än själva sjukdomen.
Marknaden
Inom EU bedöms 47 000 patienter diagnostiserade med AML med 14 000 nya fall årligen. Bolaget räknar med en marknadspotential om 200 miljoner dollar årligen inom EU. Ceplene har s.k. ”Orphan status”, vilket innebär att om godkänt erhåller man minst sju års marknadsexklusivitet.
Rent samhällsekonomiskt kostar återfall för AML-patienter stora belopp och en minskad frekvens kan därmed uppfylla möjliga besparingar. Ceplene är ett läkemedel som självadministreras av patienten i hemmet och därmed inte tynger med ytterligare vårdtid.
Proleukin som kombineras med Ceplene i denna behandling är ett läkemedel som Novartis säljer i Europa. Sedan förra sommaren har dock patenttiden löpt ut. Vet inte hur passa sannolikt det är att dessa kan komma samarbeta vid en lansering, men det är rimligen ganska troligt och det finns en bra chans att förhandla fram en fördelaktig produktionskostnad i och med patentfallet.
Ceplene kommer vara ett mycket smalt läkemedel att marknadsföra och därmed inte heller behöva en stor säljstyrka. Epicept har haft funderingar kring hur man eventuellt skall sälja läkemedlet vid ett godkännande och det har nämnts att man siktar på en egen organisation i de fem stora EU-länderna och Skandinavien. Det kommer kosta inledningsvis men också ge höga marginaler.
Marknadsföringen har så smått redan påbörjats och Epicept avser hålla ett symposium i samband med American Society of Hematology (ASH) möte den 7 december i år, där Mats Brune presenterar ” New Therapeutic Options for Remission Maintenance”. Man avser också att närvara på ett liknande i Köpenhamn i vår.
Sammantaget finns ett underlag som styrker ett godkännande i EU. Man måste dock alltid vara på sin vakt och Epicept är fortfarande ett forskningsbolag med en mycket hög risk. Ett köp eller innehav av aktien måste alltid väga in riskerna för bakslag och hur det eventuellt kan tänkas påverka aktiekursen. Skulle Ceplene inte bli godkänt är det nog det sista vi ser av det projektet och aktiekursen bedöms sjunka med upp till trettio procent. Ett godkänt Ceplene kan å andra sidan motivera för en uppvärdering av aktien till 30 – 40 kronor.
Utifrån riskerna och möjligheterna anser jag att Epicept är fortsatt ett mycket intressant spekulativt köp med en tilltalande risk/reward. Man bör dock inte ha fler aktier än att man kan leva med ett trettio procentigt fall.
Länkar till:
Ceplene fas III-data
[url]http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/108/1/88[/url]
Epicept senaste presentation
Emea
[url]www.emea.eu[/url]
Ingående analys av Epicept