Active Biotech: Laquinimod enda trovärdiga MS-kandidaten!

2009-01-26 13:45, Edited at: 2011-03-11 05:43

I det följande lämnas min kommentar till Mercks släppta pressrelease om fas-III studierna för Cladribrine mot MS och i denna kontext vilken konkurrenssyn man ska anlägga på detta immunsupressiva preparat versus Active Biotechs immunmodulerande preparat Laquinimod. Slutsatsen är att Laquinimod förblir den enda trovärdiga framtida MS-läkemedlet, med en gynnsam effekt- och biverkningsprofil. Laquinimod kommer därtill innebära ett paradigmskifte i behandlingen av RR MS-patienter.

I dagarna tu kablade läkemedelsbolaget Merck ut via en kortfattad pressrelease, att man blivit klara med fas-III studierna för den kraftfullt immunsupressiva substansen Cladribrine. Detta mot indikationen relapsing remitting MS.

CLADRIBRINE DIFFUS DOS-/RESPONS FÖRHÅLLANDE

Man kunde i lågdosgruppen uppvisa cirka 58% i inhibering av skov. Det som förbryllar är att högdoskohorten uppvisade en något sämre effekt i form av 55% i inhibering av skov ...(!)

Vidare, om man avropar högdoskohorten mot lågdoskohorten så framkallas ett diffust eller disparat dos/responsförhållande, vilket ju ges av stycket ovan ...(!) Detta eftersom högdoskohorten gav en något sämre effekt ...(!) Man har således "slagit i taket" vad rör dos/responsförhållandet.

STÖKIGA DOSREGIMER ...

Ytterligare en betingelse som ger upphov till frågetecken, är att att man laborerade med olika dosregimer över tiden i de olika kohorterna i Cladribrine studien ...(!)

SKOV VERSUS PERMANENT HANDIKAPPSUTVECKLING - SKILJ PÅ DESSA BEGREPP!

I kontexten med inhibering av skov, är det på sin plats att påpeka att det är inte "kommunicerande kärl" eller linjärt samband (eller för den delen exponentiellt samband ...) mellan å ena sidan en hög score vad rör inhibering av skov och å andra sidan inhibering av irreversibel permanent handikappsutveckling, mät enligt den vedertagna EDSS-skalan.

Du kan således å ena sidan ha ett preparat som levererar en hög score på inhibering av skov, men å den andra sidan levererar ingen eller liten effekt på inhibering av permanent handikappsutveckling ... och vice versa.

Det sorgerliga är att inte ens MS-clinicians (MS-läkare) på lägre nivå är fullt på det klara med detta förhållande. Så fort de ser data på ett preparat som har hög inhibering av skov, så sjunger de entydigt preparatets lovsång. Detta även om läkemedlet till råga på allt dessutom är immunsupressivt ...(!)

INHIBERING PERMANENT HANDIKAPPSUTVECKLING AVGÖRANDE!

Men det enda som betyder något för den enskilda MS-patienten, är att läkemedlet förhindrar/bromsar permanent handikappsutveckling, d.v.s. irreversibla vävnadsavbrott genom att det skyddande myelinet förstörs och ytterst nervcellerna i hjärnan. Myelinet isolerar således nervcellerna.

TUNGA MS-CLINICIANS ENIGA!

Emellertid tunga auktoriteter in MS-området är eniga om vilket vetenskapligt förhållningssätt man ska anlägga vad rör inhibering av skov respektive permanent handikappsutveckling och i denna kontext betydelsen av s.k. hyperintense lesioner (Black holes)!

PERMANENT HANDIKAPPSUTVECKLING - BLACK HOLES ...(!)

Hyperintense lesioner (s.k. "Black holes") är de lesioner som anses vara kopplade till irreversibla vävnadsavbrott och som yttert uttrycks på handikappsskalan, mät enligt EDSS.

I Teva:s fas-IIb studie med Laquinimod, så var värdena för inhibering av s.k. black holes statistiskt siginifikanta. Detta för högdosarmen (0.6 mg/dag).

CLADRIBRINE-STUDIEN RESER FRÅGETECKEN ...(!?)

I den ovan dryftade fas-III studien med Cladribrine, som omfattade 1326 patienter, lyser redovisningen från Mercks sida vad rör inhibering av irreversibla lesioner i form av s.k. "black holes" med sin frånvaro ...(!) Några sådana data står således inte att utläsa i pressreleasen från Merck ...(!)

Detta reser vissa frågetecken kring preparatets neuroprotectiva effekt, vid sidan om de frågetecken som immunsupressionen ger upphov till ...(!)

IMMUNFÖRSVARET - FYLLER CENTRAL UPPGIFT!

Alltnog, Cladribrine är ursprungligen en cancerdrog (Leukemi), som är kraftfullt immunsupressiv. Detta innebär att preparatet slår ut B-lymfocyterna, dvs de vita blodkropparna ...(!) Det innebär att du, för att anlita ett bildspråk, sänkt garden och står mer eller mindre vidöppen för att i värsta fall bli knockad av allvarliga infektioner, septisk chock osv ...(!)

TRYCK NED IMMUNFÖRSVARET = BETALA ETT HÖGT PRIS!

Vad vi var och en ska vara fullt på det klara med är att immunförsvaret fyller en mycket central uppgift - vilket de som utvecklat HIV-infektion är mycket väl medvetna om ...(!)

Om man sätter immunförsvaret "på hold" (läs: immunsupression), så får man som patient ... in the end ... pay a very high price ... ultimately with your life ...(!)

TYSABRI, FTY720 - IMMUNSUPRESSION = ELAKA BIVERKNINGSPROFILER

En utmärkt, eller snarare en beklaglig illustration till detta, är den hypade immunsupressiva proteinläkemedlet Tysabri (big molecule, som utecklades av Biogen.

Denna immunsupressiva substans havererade strax efter det att den gick "i mål", med flera fall av det dödliga viruset PML, som drabbar hjärnan.

Tysabri är förvisso godkänt, men med en "black label" (läs; dödskallemärkning). Denna produkt var enormt hypad när den gick i mål vintern 2005. Men efter några allvarliga fall av PML, så för denna produkt en ytterst blygsam tillvaro, med en marknadsandel på i härardet 5% ...(!)

Innan debaclet med PML-virus, så fanns det amerikanska läkemedelsanalytiker, som hade en prognos på att Tysabri skulle sälja för i intervallet 5 miljarder -- 8 milarder US dollar årligen ...(!)

Man trodde således att Tysabri skulle bli dominanten på marknaden för MS-läkemedel. Märk väl vi talar här om ett proteinläkemedel som måste intas intravenöst ...(!)

Även den immunsupressiva substansen FTY720 (smal molecule), som utvecklas i Novartis regi har stora problem. Redan i den korta fas-II:an hade man fem fall av hudcancer på ett patientunderlag om drygt 200 patienter. Vidare, så drabbades flertalet av patienterna av feber, ögonödem samt andra allvarliga biverkningar. Novartis har i "evighter" försökt "snöra ihop" fas-III studierna, men har haft stora rekryteringsproblem.

CLADRIBRINE - INTE SOCKERVADD ...(!)

Åter tillbaka till temat för denna analys, Cladribrine. Detta immunsupressiva preparat har många negativa egenskaper i det att många patienter ådrar sig biverkningar i form av hög feber, influensaliknande symptom och kraftigt ökad risk för infektioner; i vissa fall livshotande i form av bland annat septisk chock, d.v.s. akut blodförgiftning.

LAQUINIMOD FÖRBLIR FIRST CHOICE!

Cladribrine kommer ALDRIG bli "first choice" utan ska mer ses som ett komplement till basalternativet Laquinimod mot MS.

Laquinimod kommer vara basalternativet i "verktygslådan" allt under det att man vid allvarliga skov "toppar" med immunsupressiva läkemedel såsom Cladribrine, FTY720 eller Tysabri!

IMMUNSUPRESSION VERSUS IMMUNMODULERANDE

Vad vi alla och envar bör vara fullt på det klara med, är att förr eller senare får en patient betala, ofta ett dyrt, pris för att vederbörande står kroniskt på en immunsupressiv substans som Cladribrine ...(!)

Sedan ska man komma ihåg att Merck målar pressreleasen i ljusblåa penseldrag ... och glömmer att ta upp tuffa biverkningsprofil som följer med användandet av produkten, i synnerhet vid livslång, kronisk behandling. D.v.s. pressreleasen mörkar de negativa biverkningarna på ett skickligt och elegant sätt ...(!)

Pressreleasen är en ren PR-produkt och knappast en "VDN-märkning" beträffande Cladribines tuffa beiverkningsprofil ...(!)

Cladribrine utgör således INGET konkurrenshot mot den IMMUNMODULERANDE substansen Laquinimod, utan blir ett komplement till basalternativet ("first-choice") Laquinimod!

TEVA - FULL INSYN

Active Biotechs partner till Laquinimod är ju Teva, som via sitt proteinläkemedel Copaxone dominerar dagens MS-marknad.

Teva köpte för några år sedan in IVAX, som ägde substansen Cladribrine. Denna leukemisubstans utlicensierades av IVAX till MERCK, vilka påbörjade studier mot RR MS. Det är alltså dessa studier som nu således gått i mål.

SATSAR 2.4 -- 3.2 MILJARDER SEK ...PÅ LAQUINIMOD (MS)

(!)

Teva har alltså indirekt insyn i Cladribrine projektet, men likväl valde man att helt och fullt satsa helhjärtat på den från Active inlicensierade IMMUNMODULERANDE substansen LAQUINIMOD.

En helhjärtad satsning från Teva:s sida som innebär att Teva plöjer ned 300-400 miljoner US dollar i 2 (två) stora registreringsgrundande fas-III studier (Allegro + Bravo) ...(!)

LIVSLÅNG, KRONISK BEHANDLING =IMMUNMODULERING

Således, man behöver inte vara Einsteins halvbror för att vinna följande självklara insikt:

Vid en livslång kronisk behandling, är det förenat med stora hälsorisker att stå på en immunsupressiv behandling såsom Cladribrine, FTY720 samt den fatala och godkända MS-terapi Tysabri ...(!)

Om ett immunsupressivt läkemedel dessutom är i avsaknad av neuroprotectiva egenskaper i form av minskning av s.k. hyperintensive lesioner (s.k. black. holes) ... ja då är nyttan med dessa ytterst tveksam i förhållande till risk/reward sett strikt utifrån ett rent patientperspektiv ...(!)

En immunmodulerande terapi såsom Laquinimod, justerar immunförsvaret genom att i viss mån normalisera autoimmuniteten ifråga.

Här har Active hittat en målmolekyl som förmodligen kommer innebära en ny behandlingsera av främst olika autoimmuna sjukdomar

Målmolekylen för Laquinimod, definierad utifrån systersubstansen Paquinimod, är känd, men Active är "First in class". Detta innebär att inget annat läkemedel har denna molekyl som "Target".

ENTYDIGT TESTAMENTE ...

Testamentet av, om man avropar den immunsupressiva substansen Cladribrine (smal molecule) mot den IMMUNMODULERANDE substansen Laquinimod (smal molecule), är entydig:

Vid livslång, kronisk behandling, så är det oerhört riskfyllt att stå på immunsupressiv behandling à la Cladribrine eller dylikt. Patienten får förr eller senare betala, sannolikt, ett högt pris i form av hög risk att drabbas av olika allvarliga åkommor.

LAQUINIMOD - ENDA TROVÄRDIGA MS-KANDIDATEN ...(!)

Active är den enda trovärdiga immunmodulerande orala MS-kandidaten, vilket, med sina solida effekt- och biverkningsprofil, borgar för att Laquinimod kommer utgöra "First-choice" eller "First-line -treatment" bland såväl patienter som läkare. När Laquinimod väl kommer ut på marknaden år 2011, så kommer det innebära ett paradigmskifte i behandligen av främst RR MS patienter ...(!)

Time will tell ...

EPOKEN

Förtydliganden:

Länk pressrelease Merck, släppt per 2009-01-23:

http://news.merck.de/N/0/4BBBA74A36B36D98C1257546005551A8/$File/Clad-e.pdf

Kohorten = klinisk prövningsarm

RR MS = Relapsing remitting MS