Active Biotech: Have no doubts - laquinimod will pass exam !

2011-08-05 14:28, Edited at: 2011-09-20 16:24

Det är dags att sätta kyrkan mitt i byn och bringa ordning i den förvirrade diskussionen kring Bravostudien och dess väl och ve. Bravostudien bekräftar de facto Allegro-studiens robusta resultat. Det är fakta, vilket få har greppat.

Vissa analytiker och investerare verkar tro att det är hokus-pokus från Tevas sida; detta att justera för obalanser i ingångsvärdena vid studiestarten för Bravo, vid baseline, mellan placebogrupp och aktiv behandlingsgrupp, laquinimod.

Men allt hänger samman med ren okunnighet hos vissa analytiker och investerare. Den i studieprotokollet fördefinierade statistiska justeringsanalysen åtnjuter hög status och legitimitet hos FDA – den är till och med påkallad av FDA.

LÅT OSS NU STANNA UPP FÖR ETT ÖGONBLICK … och reflektera över vad som de facto gäller i frågan, och det legitima i att göra en sådan justering för obalans mellan prövningsarmarna i Bravo-studien. Detta eftersom det råder stor okunskap i frågan, med åtföljande förvirring och rädsla på aktiemarknaden.

Vi börjar med följande avstamp:

Israels mest prestigefyllda affärstidning med redaktionell höjd, "Globes", genomförde den 1 augusti nedan intervju med forskningsdirektören för hela Teva koncernen, Dr. Ben-Zion Weiner.

Denna intervju genomfördes strax efter att Teva hade hållit sin telefonkonferens över webben, där resultatet från BRAVO studien, den andra registreringsgrundande studien, kommenterades. Intervjun är således inte inbäddad i den Q & A session som hölls i samband med nyss nämnda telefonkonferens.

Här följer ett utdrag från denna intervju – the essential parts:

"
Teva chief R&D officer Dr. Ben-Zion Weiner told "Globes" that the trial was not a failure.

"A failed trial is a trial in which the drug does not work. Our drug works. The intention of the announcement was NOT that the drug failed, but that it did not meet its statistical target. There was NOT a proper balance of patients; there were groups with patients who were in WORSE shape and groups with patients in BETTER shape.

To correct this lack of correlation in patient morbidity, a standard statistical correction was made on previous cases, and the FDA has this correction as part of the analysis plan that Teva submitted to it a long time ago. This correction enables the groups to be balanced in real time. The treatment works, it reduces attacks, but without the statistical correction."

"Globes": So why didn’t you say so in your announcement?

Weiner: "I have no answer to that… Teva says that, as far it´s concerned, it did not meet the endpoint but the trial was NOT a failure. Faar from it. If it were a failure, we would not have submitted an application to the FDA. The drug is safe and has no side effects beyond those in the Allegro trial."

Weiner said, "Ostensibly, we didn’t meet our primary endpoint. But because the patients were randomly divided into three groups, and they did not have the same level of the disease, they were not comparable. In such cases, as we notified the FDA in advance, we use a statistical correction. After the correction, we met the primary endpoint with statistical significance."

KOMMENTAR.

Ovan uttalande, står på egna fötter och behöver egentligen ingen ytterligare kommentar. Men likväl kan några inpass och förtydligande vara på sin plats.

Regulatoriska processer hos FDA – TEVA är hemma på mammas gata

Teva vet rimligen vad dom gör och sysslar med i fråga om godkännandeprocessen och dialogen med FDA. BRAVO har i stort upprepat och bekräftat resultaten från den robusta ALLEGRO-studien.

Teva har ingen anledning att slå blå dunster i sin omgivning - vare sig hos patienter, aktieägare eller andra intressenter. Detta vad rör Teva´s robusta confidence, att Laquinimod med stor sannolikhet kommer bli en registrerad MS-produkt, vilken kommer kunna lanseras på marknaden H2 2012.

Teva´s trademark – undertalk and overperform

Teva, med ett börsvärde på i häradet 300 miljarder kr, är känt för att arbeta under devisen, "undertalk and overperform".

Teva har haft mängder av prövningar och diskussioner med registreringsmyndigheter genom åren. Skärskåda de hundratals läkemedel som de registrerat genom åren hos främst den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA ...(!)

Efter en sådan inventering, så borde envar förstå, att Teva vet precis vad dom säger och gör inom den regulatoriska sfären och godkännandeprocessen. Gör Teva en stark utfästelse, att de ser det som högst sannolikt att Laquinimod blir registrerat som MS-läkemedel, då ska man lyssna till detta.

Lyssna gärna på Teva´s Webcast den 1:a augusti, beträffande Bravoresultatet och den fasta övertygelse från ledningens sida, om att Laquinimod kommer godkännas:
http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?p=irol-eventDetails&c=73925&eventID=4168607

Således säger Teva, att de är konfidenta med att Laquinimod kommer bli registrerat, så bör man ta detta Ad Nota.

Teva översäljer aldrig i sin kommunikation - allt enligt Teva´s inofficiella devis: Undertalk and Overperform.

Att Teva nu är så konfidenta med Laquinimod, trots sitt rykte om "Undertalk and Overperform", ... ja, det stärker caset ytterligare...(!) Normalt håller de en låg profil - men inte i fallet med Laquinimods godkännande. There are no doubts that laquinimod will graduate.

Och den som begriper sig på kommunikation, vet att det aldrig är bra att översälja möjligheter. Teva har aldrig gjort det, och har därför väldigt stor trovärdighet i sin robusta tro på att laquinimod kommer vinna godkännande och registrering hos FDA.

Minst sagt övermaga****t

Det är minst sagt övermaga, när VISSA analytiker, som inte har någon kunskap över huvud om den regulatoriska processen, recenserar Teva´s göranden och låtanden i denna fråga och möjlighet till godkännande. Analytiker som aldrig över huvud har ens varit innanför dörrarna hos FDA, läxar upp och recenserar Teva´s låtanden och göranden vad rör den regulatoriska processen med FDA. Detta vad rör Laquinimod och dess godkännande. Övermagat, to say the least.

De flesta analytiker har noll koll på den regulatoriska processen. För att ha det, så krävs det självklart erfarenhet från en sådan regulatorisk process. Den kollen har sannolikt ingen analytiker, men vissa måste prompt uttala sig i frågan ändå, i sken av att vara expert på regulatoriska frågeställningar ...

Det är också noterbart att de flesta analytiker i Sverige är kring 30 år. Då är erfarenheten inte stor över huvud, man har liksom inte så mycket hår på bröstet ... Point taken, I hope.

Bravo-studien förstärker och bekräftar laquinimods unika behandlingsprofil.

Två pivotala studier, Allegro plus Bravo, har visat likartat resultat - resultaten spretar inte åt olika håll. Bravostudien tangerar resultatet för Allegro-studien enligt följande snapshot:

Reduktion av skov 21% för Bravo mot 23% i Allegro. Reduktion av permanent handikapp/disability 33.5% i Bravo mot 36% i Allegro. Reduktion av Brain Atrophy, dvs minskad förlust av hjärnvolym, 27.5% i Bravo mot 33% i Allegro. Alla dessa resultat var statistiskt signifikanta, Bravo efter sedvanlig statistisk justering för obalans vid studiestarten mellan prövningsarmarna i Bravostudien.

Den förvirring som skapats av vissa analytiker och därmed hos många investerare, hänger samman med den fullt legitima och av FDA godkändastatistiska justering som gjorts i Bravo för att nå statistisk signifikans i Bravo. Detta pga av att det förelåg obalans mellan placebo och laquinimod.

Motslut visar vägen

Så nu till detta med justering av obalanser i BRAVO-studien.

Placebopatienterna var ju mycket friskare i sin MS-sjukdom än patienterna i Laquinimod prövningsarm vid baseline, alltså vid studiens start - bättre ingångsvärden i sin MS-sjukdom.

Således låg Laquinimod redan från starten i underläge mot placebo. Inte direkt fair play, varför en statistisk justering måste ske för denna obalans.

I Bravo-protokollet fanns ett fördefinierat protokoll för en statistiskt metod för att justera för sådana obalanser. Eftersom Bravo studien är dubbelblind, så ser man man inte obalanserna förrän studien avblindas och slutförts.

Låt oss nu göra ett motslut:

Ponera att patienterna i laquinimodarmen hade varit mycket friskare i sin MS-sjukdom än placebopatienterna vid studiens start, dvs vid baseline. Då skulle Laquinimod få ett dopat positivt resultat jämfört med placeboarmen ...

Detta som en följd av att man redan från starten, vid baseline, hade ett försprång gentemot placeboarmen … Tro mig, detta skulle inte FDA se som rumsrent, utan FDA skulle med stöd av en fördefinierad statistisk justeringsmodell justera för en sådan obalans även i detta fall.

Så vän av ordning och logik bör ställa sig frågan: är det någon som tror att FDA skulle tycka att det skulle vara Ok …(?!) Troligen inte. Så denna fördefinierade statistiska justering aktualiseras åt både håll vid obalanser i prövningsarmarna, vilket nyss nämnda två fall av obalanser illustrerar med all önskvärd tydlighet.

Vid obalans - praxis att göra justeringsanalyser

Det är praxis att man gör den här typen av justeringsanalyser i alla studier i händelse av obalans mellan prövningsarmarna.

Den fördefinierade justeringsanalysen har godkänts av FDA i samband med att studieprotokollet godkändes från FDA sida.

Det är således inget hokus pokus från Tevas sida, utan man anlitar från Teva sida, med FDA´s välsignelse och godkännande, en väl etablerad sensitive analysis med vars hjälp man justerar obalanserna i Bravo studien. Detta för att tillse att det blir samma förutsättningar för båda prövningsarmarna, placebo och Laquinimod, vad rör obalanserna vid baseline (ingångsvärdena) vid studiens start.

Det nyss sagda är ganska självklart …men tyvärr föreligger en mängd missförstånd från marknaden på denna punkt.

Justering av obalanser i samråd med FDA

Med ovan sagt, borde de flesta inse det sunda i att justera för obalanser vid starten av en studie mellan olika prövningsarmar. En justering som FDA givit sitt samtycke till. Detta i samband med att de godkände studieprotokollet för Bravo, vari den fördefinierade statistiska justeringen är tydligt deklarerad. Detta i händelse av att det skulle visa sig råda obalans mellan prövningsarmarna, vilket ju var fallet i Bravo-studien ...

Ett starkt neuroprotectivt case i laquinimod

Laquinimod är ensam, tillsammans med immunsupressiva Gilenya, bland alla MS-produkter, om att kunna reducera Brain Atrophy - minskning av hjärnvolym. Inga andra MS-preparat har kunnat uppvisa effekt på denna viktiga parameter.

Därtill övertrumfar laquinimod Gilenya med starkare data på hämning av Brain Atrophy:
Laquinimod har uppvisat 33- 36% i reduktion av brain Atrophy ställt mot Gilenias 30%.

Vidare, ingen annan produkt än Laquinimod har kunnat uppvisa en uppreglering av det viktiga BDNF proteinet. BDNF, Brain-derived neurotrophic factor, utgör ett centralt protein för att skydda och underhålla nervfibrer – en neuroprotectivt protein m.a.o.
*** Källa: W. Brück ”Journal of the Neurological Sciences” JNS - 11705; No of Pages 7 ***

Vidare, Laquinimod skyddar "myelinfabriken", de s.k. Oligodendocyterna, vilka regenererar och skapar myelin. Detta har prövats i den kända och väletablerade cuprizone modellen för demyelimisering. Inget annat MS-läkemedel, vare sig presumtiva eller existerande har kunnat åstadkomma detta skydd. *** Källa: AAN 2011, Effect of Laquinimod on Cuprizone-Induced Demyelination in Mice (Session P05: Multiple Sclerosis: Models, April 13, 2011 at 2:00 PM HAST) Wolfgang Brück, Ramona Pförtner, Christiane Wegner ***

Den snällaste biverkningsprofilen av alla MS läkemedel

Vad rör biverkningsprofilen, så övertrumfar Laquinimod alla andra MS-läkemedel - ingen annan MS produkt kommer i närheten av Laquinimods mycket gynnsamma biverkningsprofil. Därom torde de flesta vara eniga om
- även laquinimods konkurrenter.

Biverkningsprofilen är enormt viktig för en MS-patient, som ska inta MS-medicin under resten av sin levnadstid, 30-50 års tid medicinering. Du dagtingar inte med biverkningsprofilen om det är en livslång behandling, vilket MS är.

Varför… jo livskvalitet är en enormt viktig parameter för alla människor. Och i livskvaliteten ingår en benign och stabil biverkningsprofil. Och detta begriper bara de MS-sjuka och i viss mån dessas MS-clinicians.

Dock begriper inte friska människor detta uppenbarligen, vilket gör att de cyklar fel i MS-labyrinten, när de ska bedöma ett MS-läkemedels framtida möjligheter,

Laquinimod ÄR neuroprotectivt

Laquinimod är direkt neuroprotectivt, inget annat MS-läkemedel har kunna uppvisa Laquinimods robusta bevis på att det de facto är neuroprotectivt.

Detta kommer Teva bygga ett solitt case kring, i den stundande regulatoriska processen med FDA.

Bara caset kring neuroprotection, via uppreglering av det centrala proteinet BDNF, samt skyddet av Oligodendocyterna, gör i sin tur att man hämmar Brain Atrophy och därmed ytterst reducerar risken för permanent handikapp / disability, där ju Allegrodata gav en reduktion med 36% och Bravodata en reduktion med 33%

Endast den immunsupressiva släggan Tysabri slår Laquinimod på denna punkt. Dock så är Tysabri förenat med stora säkerhetsrisker, varför den aldrig kommer bli en first line produkt, vilket den heller inte är i dagsläget.

Notera att Avonex, i Bravo studien, uppvisade inga resultat på hämning av permanent handikappsutveckling i Bravo-studien …(!)

Vidare, en huvudförklaring till att inga andra MS-läkemedel, inklusive BG-12, har kunnat visa på signifikant minskning av Brain Atrophy, är att övriga MS-läkemedel inte har kunnat uppreglera nivåerna på BDNF proteinet eller skydda "myelinfabriken" Oligodendocyterna.

Så all in all, i Laquinimod har Teva ett mycket robust neuroprotectivt case i sin dialog med FDA och kommande registrering av Laquinimod.

LAQUINIMOD WILL PASS EXAM

Laquinimod kommer få godkänt, det är jag förvissad om, med stöd av vad som ovan dryftats.

Få fattar att Teva kommer bygga upp en mycket potent ansökan och att man har ett riktigt bra case med Laquinimod.

Men tyvärr, ingen fattar hur den regulatoriska processen fungerar vid bedömning inom just MS-området. Då ter det sig än mer märkligt, när vissa analytiker, likt charlatanten, ger sken av att att behärska området och indirekt recensera Tevas göranden och låtanden vad rör successrate för godkännande. Det blir lite som Bambi ute på hal is …

The bottom line is; Bravo studien har upprepat och bekräftat Allegro-studiens robusta data. Den fördefinierade statistiska justeringen för obalanserna i Bravo är fullt legitim och har godkänts i förväg av FDA.

Teva begriper hur FDA fungerar och tänker och följer deras guidelines till punkt och pricka ...

SO BELIEF ME, LAQUINIMOD WILL PASS EXAM AT FDA, YEAR 2012.

Epoken

Supplement:

Allegrostudiens resultat:
http://phx.corporate-ir.net/preview/phoenix.zhtml?c=73925&p=irol-newsArticle&ID=1554949&highlight=

Bravo-studiens resultat:
http://www.tevapharm.com/en-US/Media/News/Pages/Bravo.aspx